全氟和多氟烷基物质通过炎症细胞因子（IL-17/Th17信号通路）引发自身免疫性疾病

《Cerebral Circulation - Cognition and Behavior》：Per- and polyfluoroalkyl substances trigger autoimmune diseases through inflammatory cytokines-IL-17/Th17 signaling axis

PFAS通过调控ALB、IL6、TNF、IL1B及IL-17/Th17信号通路促进自身免疫疾病发展，其中6:2 Cl-PFESA对核心靶点结合力最强，提示更高环境与健康风险。

　　本研究围绕环境污染物中的一种重要类别——全氟和多氟烷基物质（PFAS）对自身免疫性疾病（ADs）的影响展开系统分析。PFAS是一类广泛存在于工业和消费品中的持久性有机污染物，因其独特的化学稳定性和疏水-亲水双重特性，在多种应用场景中被广泛应用，如不粘锅涂层、防水织物、食品包装、消防泡沫以及电镀工艺等。然而，这些物质的环境持久性和生物累积性也带来了显著的健康风险，尤其是在免疫系统方面。随着越来越多的流行病学研究揭示PFAS与自身免疫性疾病之间的潜在联系，其分子机制的探讨显得尤为重要。

自身免疫性疾病是一类复杂的疾病，其特点是免疫系统错误地攻击自身的组织和细胞，从而导致慢性炎症、组织损伤以及器官功能障碍。这类疾病在全世界范围内影响着约3%-5%的人口，且不同疾病的发生率和严重程度存在差异。例如，类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、舍格伦综合征（SS）、强直性脊柱炎（AS）和血管炎等疾病，均显示出与PFAS暴露相关联的趋势。PFAS的潜在危害不仅限于其对免疫系统的直接干扰，还包括通过影响多种生物分子网络间接引发疾病。研究发现，PFAS暴露与RA、SLE、SS、溃疡性结肠炎以及格雷夫病等疾病的发病率上升存在显著关联，这表明环境因素在自身免疫疾病的发生和发展中扮演着关键角色。

本研究采用了一种整合的多组学方法，结合网络毒理学、分子对接和转录组分析，以系统地揭示PFAS如何通过影响特定的分子靶点和信号通路，进而诱发自身免疫性疾病。通过整合多个数据库的信息，包括STITCH、SwissTargetPrediction、Comparative Toxicogenomics Database（CTD）、GeneCards和OMIM，研究者识别出PFAS与五种自身免疫疾病之间的共享靶点。这些靶点不仅在PFAS的毒理学作用中起关键作用，也在自身免疫疾病的发展过程中具有核心地位。进一步的功能富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络构建，有助于识别这些靶点在疾病发生中的重要性，并揭示它们如何通过不同的信号通路参与疾病进程。

研究中发现，PFAS对自身免疫疾病的影响主要集中在几个关键的分子靶点和通路上。例如，IL-1β、TNF、IL-6和ALB（白蛋白）被确认为PFAS与自身免疫疾病之间的核心靶点。这些靶点的异常表达与多种免疫相关疾病的发生和发展密切相关。IL-1β、TNF和IL-6是炎症反应中的关键细胞因子，它们的异常激活可能导致免疫系统的失衡，从而引发自身免疫反应。而ALB则不仅是重要的营养指标，还参与了多种免疫相关过程，如调节炎症反应和维持体内稳态。PFAS通过影响这些分子靶点，可能破坏正常的免疫调节机制，进而导致免疫系统攻击自身组织，引发疾病。

此外，研究还发现，PFAS对自身免疫疾病的影响不仅限于其对特定靶点的直接作用，还可能通过一系列间接机制参与疾病进程。例如，通过影响补体和凝血级联反应、Th17细胞分化、细胞凋亡以及HIF-1信号通路等，PFAS可能在多种自身免疫疾病中发挥重要作用。Th17细胞在自身免疫反应中具有关键作用，其异常分化和激活可能导致慢性炎症和组织损伤。而细胞凋亡的紊乱则可能影响免疫系统的正常功能，进而促进自身免疫性疾病的发生。HIF-1信号通路则与缺氧环境下的免疫反应调节密切相关，PFAS可能通过影响这一通路，进一步加剧免疫系统的紊乱。

值得注意的是，研究还发现PFAS对不同自身免疫疾病的影响存在一定的差异。例如，在类风湿性关节炎中，PFAS可能通过影响MMP9和APOE等靶点，促进关节炎的进展；而在系统性红斑狼疮中，PFAS可能通过ACTB、CTNNB1、MAPK3和MYC等靶点，影响疾病的发生。舍格伦综合征则表现出PFAS对JUN和ESR1等靶点的特定影响，而血管炎则与IL1A和CXCL8等分子密切相关。这些发现表明，尽管PFAS对多种自身免疫疾病具有一定的影响，但其作用机制在不同疾病之间存在一定的特异性。

为了更深入地理解PFAS对自身免疫疾病的影响，研究还进行了免疫浸润分析。通过CIBERSORT算法，研究者评估了RA、SLE、SS和血管炎患者组织中22种免疫细胞的相对丰度。结果表明，这些疾病患者组织中的Treg细胞（调节性T细胞）水平显著降低，而Treg细胞在维持免疫平衡和抑制过度炎症反应中起着至关重要的作用。同时，研究发现，TNF和IL1B的表达水平与Treg细胞的浸润程度呈负相关，而ALB则在RA、SLE和SS中表现出与Treg细胞正相关的趋势。这表明PFAS可能通过影响这些关键分子，破坏免疫系统的平衡，进而促进自身免疫反应的发生和发展。

分子对接分析进一步揭示了PFAS与核心靶点之间的相互作用。研究发现，6:2氯代全氟醚磺酸（6:2 Cl-PFESA）相较于其他PFAS，如PFOS（全氟辛烷磺酸），对IL6、TNF和ALB等靶点表现出更强的结合亲和力。这一结果提示，6:2 Cl-PFESA可能比传统PFAS更具潜在的环境和健康风险，值得重新评估其在工业和消费品中的使用。相反，GenX（六氟丙烯氧化物二聚酸）则显示出最弱的结合能力，这可能意味着其生物活性相对较低。因此，未来的研究应更加关注6:2 Cl-PFESA和GenX等新型PFAS的长期暴露对免疫系统的影响，并通过建立慢性暴露的动物模型和流行病学队列，系统评估这些物质对自身免疫疾病的影响。

本研究还揭示了PFAS对自身免疫疾病可能的共同作用机制。例如，PFAS可能通过破坏炎症细胞因子轴（IL-1β、TNF、IL-6）和IL-17/Th17信号通路，间接促进自身免疫反应的发生。IL-17信号通路是自身免疫性疾病中的一个重要调控节点，其异常激活可能导致炎症反应的增强、自身抗体的产生以及骨重塑的失衡。因此，PFAS可能通过影响这一通路，进一步加剧自身免疫疾病的发展。

尽管本研究取得了一些重要的发现，但仍然存在一定的局限性。首先，分子对接的预测结果需要通过实验手段（如表面等离子体共振）进行验证，以确保其准确性。其次，研究者关注的靶点主要集中在高排名的分子上，可能忽略了那些结合亲和力较低但具有病理相关性的靶点。此外，生物信息学分析的结果需要进一步通过体外实验和体内模型进行功能验证，以确保其在实际疾病发生中的作用。最后，本研究仅限于五种常见的自身免疫疾病，未来的研究应通过跨学科合作，纳入更多类型的自身免疫性疾病，如多发性硬化症、自身免疫性甲状腺炎、哮喘和炎症性肠病等，以更全面地揭示PFAS对自身免疫系统的影响。

综上所述，本研究通过整合多组学方法，系统地揭示了PFAS在自身免疫性疾病中的作用机制，特别是在影响炎症细胞因子轴和IL-17/Th17信号通路方面。这些发现不仅加深了我们对PFAS如何影响免疫系统的理解，也为环境健康政策的制定和自身免疫性疾病的研究提供了新的视角。同时，研究也提示了对某些新型PFAS（如6:2 Cl-PFESA）的重新评估，以减少其对人类健康的潜在风险。未来的研究应进一步验证这些分子机制，并探索更广泛的自身免疫疾病类型，以全面评估PFAS对免疫系统的广泛影响。