综述：强心苷毒性：近期研究中的机制与缓解策略

《Cerebral Circulation - Cognition and Behavior》：Cardiac glycosides toxicity: Mechanisms and mitigation strategies in recent studies

心脏糖苷（CGs）因抗肿瘤潜力（如RX108进入临床试验）备受关注，但其窄治疗窗和 cardiotoxicity 问题亟待解决。本文系统解析CGs抑制Na+/K+-ATP酶后的多靶点毒性机制（如Ca2?稳态失衡、ROS爆发及线粒体功能障碍），评估多器官毒性（肝、肾、肺等）的临床管理策略，重点分析地高辛特异性抗体Fab片段的解毒机制。同时，对比糖基随机化等结构修饰策略对毒性/疗效平衡的影响，提出精准 oncology应用前景。

　　心脏苷类化合物是一类具有广泛药理活性的天然产物，其研究历史可以追溯到上世纪60年代至90年代。这类化合物以其强心作用而闻名，常用于治疗心力衰竭等心脏疾病。然而，由于其狭窄的治疗窗口，心脏苷类化合物在药物开发过程中面临诸多挑战。尽管近年来研究人员发现其在抗肿瘤方面也展现出潜力，如RX108已进入临床试验阶段，但其固有的心脏毒性仍然是制约其应用的重要安全问题。因此，深入了解并缓解心脏苷类化合物的毒性成为当前研究的热点。

心脏苷类化合物的基本结构包括一个甾体核心、一个C17不饱和内酯环以及一个C3糖基。根据内酯环的结构，心脏苷类化合物主要分为两大类：强心苷（cardenolides）和 bufadienolides。这些化合物广泛存在于多种植物和动物中，其天然来源的多样性使得它们在自然界中具有丰富的分布。在传统医学中，心脏苷类化合物已被用于心脏保护，但其毒性也一直伴随着使用。

在临床实践中，心脏苷类化合物的应用使得研究人员逐步揭示其强心作用的机制。这类化合物主要通过高亲和力结合心肌细胞膜上的Na?/K?-ATP酶（NKA），抑制其活性。NKA是一种在动物细胞膜上广泛表达的离子泵蛋白，其主要功能是在生理条件下水解ATP，将三个钠离子泵出细胞，同时将两个钾离子摄入细胞。这一过程对于维持细胞内的离子平衡至关重要，同时也支持多种细胞功能，包括动作电位的产生、收缩活动以及能量代谢的调节。在低剂量下，心脏苷类化合物通过抑制NKA，导致细胞内钠离子浓度升高，从而促进钙离子的积累。这种钙离子的增加与肌钙蛋白的相互作用最终增强了心肌的收缩力，产生正性肌力作用。然而，当药物剂量超过治疗范围时，NKA的过度抑制会导致心脏毒性，这种毒性主要表现为心律失常和心肌细胞死亡等不良反应。

当前，对于心脏苷类化合物引起的毒性，尤其是其导致心肌细胞凋亡的机制，仍缺乏系统的探讨。文献综述表明，尽管普遍认为心脏苷类化合物通过抑制NKA引发毒性，但其深层机制及相关途径尚未被充分阐明。这使得在开发新的心脏苷类化合物药物时，需要更加深入地研究其毒性反应的分子基础。此外，心脏苷类化合物不仅对心脏有毒性，还可能影响其他器官，如肝脏、肾脏、肺部、消化系统和神经系统。据研究显示，与地高辛相关的不良反应发生率约为20%，其中50%表现为心脏症状，25%为胃肠道症状，其余则涉及中枢神经系统及其他不良反应。

为了应对这些毒性问题，研究人员探索了多种策略，其中一种关键方法是开发针对地高辛的特异性抗体Fab片段。地高辛免疫Fab（DIF；DigiFab）已成为治疗严重地高辛中毒的主要手段。早在1976年，Butler首次实现了地高辛特异性抗体的开发，随后DIF的发展得益于其增强的治疗潜力。完整的抗体中包含Fc片段，这些片段具有抗原决定簇和补体结合位点，使得DIF在免疫反应中表现出更高的特异性和有效性。DIF的应用不仅提高了地高辛中毒的治疗效果，也为其他心脏苷类化合物的毒性管理提供了借鉴。

除了开发特异性抗体外，结构修饰也是减轻心脏苷类化合物毒性的重要策略。研究人员通过调整化合物的结构，试图分离其心脏毒性与治疗效果，从而开发出更安全的药物。例如，Kulkarni等人发现，一种新型的地高辛类似物在人类肺癌细胞中表现出显著的细胞毒性作用，这一发现通过代谢组学分析得到了证实，表明结构修饰在增强心脏苷类化合物的抗癌活性方面具有潜力。此外，其他研究团队也在探索不同的结构修饰方法，以减少其对心脏的不良影响，同时保持其治疗效果。

当前，心脏苷类化合物的毒性主要归因于其对NKA的抑制作用，这一过程触发了双重病理机制：细胞内钙离子失衡和活性氧（ROS）爆发。钙离子的过量积累会激活CaMKII-RyR2信号轴和线粒体钙离子摄取途径，进而引发心律失常和细胞死亡。而ROS的恶性循环则进一步加剧了线粒体功能障碍和凋亡信号的激活。因此，针对这些机制的深入研究对于理解心脏苷类化合物的毒性至关重要。

在治疗策略方面，除了使用DIF外，还有其他方法可以用于管理心脏苷类化合物的毒性。例如，调整药物剂量、监测血药浓度、使用辅助药物等，都可以在一定程度上减少其不良反应。此外，通过基因治疗或靶向药物设计等新兴技术，也可能为减轻心脏苷类化合物的毒性提供新的思路。

综上所述，心脏苷类化合物在治疗心力衰竭方面具有显著疗效，但其固有的心脏毒性限制了其进一步发展。近年来，研究人员在理解其毒性机制和开发新的治疗策略方面取得了重要进展。然而，仍需进一步探索其毒性反应的分子基础，并寻找更有效的解决方案。通过结构修饰和毒性管理策略的结合，有望开发出更安全、更有效的药物，以充分发挥心脏苷类化合物在治疗心力衰竭和其他疾病方面的潜力。