新型噻嗪-噻唑杂环类似物的合成与计算研究：作为双重α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制剂用于对抗糖尿病

《Computational Biology and Chemistry》：Synthesis and computational studies on novel thiazine-thiazole hybrid analogues as dual α-amylase and α-glucosidase inhibitors for combating diabetes mellitus

抗糖尿病新化合物设计与活性研究。通过合成含硫杂环的10种新型衍生物（1-10），并验证其对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的抑制作用，其中3、4、5、8号化合物在低微摩尔浓度下显示显著活性。结合分子对接、动态模拟和DFT计算，证实其稳定结合机制及电子特性，ADMET预测表明口服潜力。

　　

瓦吉德·雷赫曼（Wajid Rehman）|尤萨夫·汗（Yousaf Khan）|托拉亚·A·法尔加利（Thoraya A. Farghaly）|希娜·萨尔弗拉兹（Hina Sarfraz）|科马尔·阿鲁吉（Komal Arooj）|马赫鲁克·纳西姆（Mahrukh Naseem）

巴基斯坦曼塞赫拉（Mansehra）21120，哈扎拉大学（Hazara University）化学系

摘要

噻唑连接的噻嗪骨架是一类新兴的杂环化合物，在代谢性疾病中具有潜在的治疗意义。本文报道了十种新型衍生物（1–10）的设计、合成和结构表征，其结果通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、¹H核磁共振（¹H NMR）、¹³C核磁共振（¹³CNMR）和高分辨率质谱（HRMS）得到验证。通过对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶（餐后高血糖的关键调节因子）的体外筛选发现，化合物3、4、5和8表现出强烈的抑制活性，其半数抑制浓度处于低微摩尔范围内，凸显了它们的抑制潜力。分子对接分析显示这些化合物在活性位点通过氢键和π-π堆叠作用具有高亲和力，而分子动力学模拟进一步验证了化合物-3和5与酶复合物的稳定性。密度泛函理论（DFT）计算结果证实了这些化合物稳定的电子构型及显著的电子离域现象，支持了它们的良好结合特性。此外，计算机模拟的ADME（吸收、分布、代谢和排泄）预测表明这些化合物具有较高的胃肠道吸收率、适中的脂溶性，并符合利平斯基（Lipinski）标准，适合口服给药。综上所述，这些噻唑连接的噻嗪衍生物，尤其是化合物3、4、5和8，是具有前景的候选抗糖尿病药物，值得进一步进行临床前评估。

引言

世界卫生组织报告称，截至2022年全球约有8.3亿人患有糖尿病，患病率急剧上升。根据国际糖尿病联合会的数据，2024年20–79岁年龄段的成年人中有5.89亿人（约11.10%）患有该疾病（Wang等人，2025年）。全球约有1330万人患有糖尿病肾病（DKD），其中近85%的病例发生在发展中国家。一项系统评价和荟萃分析估计，2型糖尿病（T2DM）患者中DKD的患病率为27%。2型糖尿病患者的DKD年发病率为每100人年2至5.8例（Xie等人，2019年）。在非洲人口第二多的埃塞俄比亚，DKD的患病率为35.5%。根据《全球疾病负担报告》，埃塞俄比亚的DKD相关死亡率低于万分之一，同时每10万人中有44年的残疾调整生命年（DALYs）（Su等人，2023年）。此外，胰岛素抵抗是2型糖尿病的典型特征，会破坏葡萄糖调节机制，在患者中极为普遍。这种情况常伴随心血管疾病、肾脏疾病、高血压和脑血管并发症等并发症（Mi等人，2019年）。α-葡萄糖苷酶等肠道糖苷酶有助于葡萄糖的有效吸收。具体而言，α-葡萄糖苷酶通过将寡糖和多糖转化为葡萄糖和果糖等单糖来催化碳水化合物消化的最终阶段（Peng等人，2025年；Guo等人，2024年）。抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶是控制餐后高血糖的有效治疗策略，此类药物如阿卡波糖（acarbose）可以降低血糖水平（Li等人，2019年）。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准阿卡波糖用于2型糖尿病的治疗（Zhou等人，2025年；Malik和Singh，2025年）。

鉴于上述研究结果，本研究亟需开发新的抗糖尿病药物骨架，以提高治疗效果并尽量减少对患者的毒性（Fu等人，2024年）。糖尿病是一种慢性疾病，其特征是由于胰岛素作用或分泌缺陷导致的高血糖。抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶等碳水化合物水解酶已成为控制餐后血糖的有效方法（Dai等人，2024年）。已知查尔酮衍生物具有多种生物活性，而噻唑和噻嗪结构单元在代谢性疾病中显示出重要的药理作用（Zhao等人，2025年）。因此，本研究旨在设计和合成新型噻嗪-噻唑杂化物，并通过体外酶抑制实验评估其抗糖尿病潜力。同时，通过分子对接、分子动力学模拟和DFT研究揭示其作用机制，进行ADMET预测以评估药物性质和安全性（Iqbal等人，2023年；Tai等人，2025年）。这些方法共同旨在识别有前景的噻嗪-噻唑骨架作为糖尿病管理的候选药物。噻嗪-噻唑衍生物因其多样的生物活性和明确的药理特性而受到关注，是设计生物活性物质的理想骨架（Abid等人，2025年；Zhang等人，2025年）。本研究的工作流程如图1所示。

部分内容摘录

一般信息

为了合成6-(2-氯-4-甲基噻唑-5-基)-4-苯基-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-2-亚胺类化合物，所需试剂和化学品从美国密苏里州圣路易斯的Sigma Aldrich公司购买。反应进程通过预涂硅胶板（Kieselgel 60 F254，E. Merck，德国）上的薄层色谱（TLC）进行监测。TLC斑点在紫外光下于254和365纳米波长处可见。使用Buchi M-560设备测定化合物的熔点。

化学过程

通过逐步反应方法合成了新的噻唑-噻嗪杂化物系列（1–10）。首先将1-(2-氯-4-甲基噻唑-5-基)乙烷-1-酮（1）与不同取代的醛（2）在乙醇中混合，并加入少量40%的NaOH催化剂。反应溶液搅拌3至4小时后回流，生成(E)-1-(2-氯-4-甲基噻唑-5-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮（3）。最终获得纯化的固体产物3。

结论

本研究通过开发一系列新的查尔酮衍生的噻唑连接噻嗪（1–10）衍生物，为抗糖尿病药物发现领域做出了重要贡献。这些化合物采用合理的药物化学方法设计和合成，合成过程高效且可重复，生成了适合生物评估的结构新颖的分子。全面的光谱表征证实了这些化合物的成功合成。

作者贡献声明

瓦吉德·雷赫曼（Wajid Rehman）：撰写初稿、监督项目、进行正式分析、提出概念。尤萨夫·汗（Yousaf Khan）：撰写和编辑、方法学研究。托拉亚·A·法尔加利（Thoraya A. Farghaly）：实验研究、资金筹集。希娜·萨尔弗拉兹（Hina Sarfraz）：软件操作。科马尔·阿鲁吉（Komal Arooj）：数据管理。马赫鲁克·纳西姆（Mahrukh Naseem）：进行正式分析。

资助

本研究由沙特阿拉伯的UMM Al-Qura大学资助，资助编号为：25UQU4350477GSSR09。

利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突。

致谢

作者感谢沙特阿拉伯的UMM Al-Qura大学通过资助编号25UQU4350477GSSR09提供资金支持。