《Computational Biology and Chemistry》：Mutational Landscapes and Functional Insights in Oral Cancer and Diabetes: A Comparative Perspective
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本研究比较了口腔癌和糖尿病患者的线粒体及核基因突变谱，发现两者在代谢失调和氧化应激机制上存在共享突变，如MT-ND3、MT-ND5等，同时各自具有特异性突变，为疾病机制和诊断治疗提供了新线索。
Kavya Janardan|Rosy Mondal
化学与生物技术学院，SASTRA大学（被认定为大学），Thirumalaisamudram，Thanjavur，Tamil Nadu 613401
摘要
背景
口腔癌和糖尿病是复杂的疾病，其共同特征包括氧化应激、代谢失调和线粒体功能障碍等机制。然而，这两种疾病的突变特征比较研究仍然不足。本研究旨在比较口腔癌和糖尿病中的线粒体和核基因变异，以识别它们之间的共同点和差异性以及这些变异的功能影响。
方法
分析了来自Gene Expression Omnibus数据库的公共数据集以及额外的线粒体序列。使用GATK Mutect2进行变异检测，随后通过BCFtools进行过滤，并使用SnpEff进行注释。对高影响和中等影响的变异进行了分类分析，包括糖尿病和口腔癌中的线粒体DNA和核基因变异。利用ShinyGO和KEGG映射进行了通路富集，以识别出共同存在的变异和特定于某种疾病的变异。
结果
我们发现，在MT-ATP8、MT-ATP6、MT-ND3和MT-ND5基因中存在49个具有功能意义的线粒体变异。此外，还发现了10,974个具有重要功能影响的核基因变异。这些结果揭示了代谢应激、线粒体功能障碍和致癌通路之间的潜在联系，从而为理解这些疾病的机制提供了宝贵的见解。
结论
本研究突出了口腔癌和糖尿病中既存在的共同变异特征，也存在的疾病特异性变异特征。它展示了公共数据集和可访问平台在识别候选生物标志物和功能变异方面的价值，这些成果需要在更大的样本群体中进一步验证。
引言
口腔癌是指发生在口腔或口咽部（喉咙后部）的恶性肿瘤。常见发病部位包括嘴唇、舌头、牙龈、口腔底部、硬腭和软腭以及脸颊内侧（Mouth Cancer, 2025）。根据世界卫生组织（WHO）的数据（Global Cancer Observatory, 2025），2020年全球新增口腔癌病例约为377,713例，死亡人数为177,757人。南亚地区的发病率显著较高，这归因于烟草和槟榔消费等风险因素（Gupta and Ray, 2003）。另一方面，糖尿病（DM）是一种慢性代谢紊乱疾病，其特征是由于胰岛素分泌或作用受损导致持续的高血糖（Symptoms & Causes of Diabetes - NIDDK, 2025）。糖尿病的病因是多因素的，涉及遗传、环境和生活方式因素，如饮食、肥胖、缺乏运动以及接触某些感染或毒素，这些因素都会促进疾病的发生和发展（Symptoms & Causes of Diabetes - NIDDK, 2025, Kahn et al., 2014）。过去三十年里，糖尿病的发病率急剧上升，截至2022年全球已有超过8亿人受到影响（The Guardian）（IDF Diabetes Atlas 2025, 2025）。这一增长在印度、中国和巴基斯坦等低收入和中等收入国家尤为明显，这些国家在全球糖尿病负担中占比很大（IDF Diabetes Atlas 2025, 2025）。在所有类型的糖尿病中，2型糖尿病（也称为成人发病型糖尿病）占患者总数的90%以上（Diabetes Facts and Figures, 2025）。表1展示了患有口腔癌和糖尿病的人群的人口统计信息。
研究表明，糖尿病可能通过胰岛素受体底物-1（IRS-1）和 focal adhesion kinase（FAK）通路增加口腔癌的风险，这些通路在肿瘤进展和侵袭中起着关键作用（Goutzanis et al., 2007）。此外，Warburg效应——即使在有氧条件下也偏好糖酵解的代谢转变——在糖尿病和癌症中都被广泛观察到，表明两者之间存在共同的代谢重编程机制（Burns and Manda, 2017）。这一现象突显了葡萄糖代谢改变在致癌过程中的潜在作用，进一步加强了这两种疾病之间的联系。
流行病学研究表明，糖尿病与50-60岁男性患者的口腔鳞状细胞癌（OSCC）密切相关（Suvarna et al., 2020）。此外，癌症患者中的葡萄糖代谢紊乱发生率显著高于对照组（59.9% vs 36.5%），这强调了糖尿病与恶性肿瘤之间的代谢失调（Remschmidt et al., 2022）。糖尿病与口腔癌之间的关系是双向的：高血糖和胰岛素抵抗会促进肿瘤发生，而癌症相关的炎症和代谢改变又会加重糖尿病（Zhu and Qu, 2022）。
尽管许多研究探讨了口腔癌和糖尿病中的个体遗传和代谢变化，但直接比较这两种疾病的突变特征的研究仍然很少。鉴于它们在代谢失调、氧化应激和线粒体功能障碍方面的共同机制，通过突变分析来研究它们的遗传关系可能会为疾病易感性和进展提供新的见解。因此，本研究旨在识别口腔癌和糖尿病患者的线粒体和核基因变异，以揭示它们之间的共同或差异性突变模式。通过阐明这些遗传变异，这项研究可能为理解这两种疾病之间的潜在分子机制提供依据，为未来的诊断、预防和治疗策略奠定基础。
数据收集
本研究使用了来自Gene Expression Omnibus（GEO）的公共数据集，访问代码分别为GSE136892、GSE222673和GSE280402，其中包含了糖尿病患者的线粒体DNA（mtDNA）序列以及糖尿病和口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者的RNA-Seq数据（Barrett et al., 2013, Zhang et al., 2024, Li et al., 2022）。由于RNA-Seq捕获的是转录组，因此分析的序列代表了从RNA转录本合成的互补DNA（cDNA）。
各类别的变异数据
总结了各类别中检测到的变异数量、查看次数、过滤次数以及合并后的总变异数量。每个SRR ID中的变异详细信息分别列在补充表1、2、3和4中。糖尿病中的mtDNA和核基因变异最终计数分别为572个和46,663个，而口腔癌中的mtDNA和核基因变异最终计数分别为648个和约278.7个。
各类别的变异注释
对糖尿病和口腔癌中的线粒体变异进行的基因组区域注释显示...
讨论
本研究发现，在所有鉴定出的与变异相关的基因中，线粒体能量代谢通路存在一致的富集现象，表明这两种疾病状态下存在共同的能量代谢紊乱机制。线粒体在维持细胞稳态中起着核心作用，线粒体基因中的突变积累可能会影响ATP的产生，增加氧化应激，并损害细胞活力。这种功能障碍可能同时促进...
结论
本研究对比分析了口腔癌和糖尿病中的线粒体和核基因变异。通过分别分析和比较每种疾病的变异特征，我们发现了既具有疾病特异性也具有共同性的突变。研究表明，公共数据集和免费可访问的平台在无需依赖资源密集型实验室的情况下，能够实现全面的突变分析。
CRediT作者贡献声明
JANARDAN KAVYA：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、软件使用、方法学设计、数据分析、数据管理。Rosy Mondal：撰写 – 审稿与编辑、资源获取、项目管理、概念构思。
