综述：重新审视IL-27：CD8+ T细胞免疫的核心调控因子

《TRENDS IN Immunology》：Reframing IL-27: a central regulator of CD8+ T cell immunity

本综述由Trends in Immunology特邀编辑推荐：长期以来，白细胞介素27（IL-27）的研究焦点集中于CD4+ T细胞。本文系统梳理了最新证据，揭示IL-27是感染、癌症及自身免疫中直接指导CD8+ T细胞命运的关键因子。其通过信号转导与转录激活因子（STAT1/STAT3）通路双向调控细胞毒性，既能增强效应功能、逆转耗竭，又可避免IL-2/IL-12等细胞因子的全身毒性，为新一代免疫疗法提供了独特靶点。

　　

IL-27结构与信号转导

白细胞介素27（IL-27）是IL-12细胞因子家族的成员，为由p28和EBI3亚基组成的异源二聚体。其信号通过由IL-27受体α（IL-27RA/WSX-1）和gp130组成的受体复合物转导。细胞因子结合后，受体招募JAK1、JAK2和TYK2激酶，进而磷酸化并激活STAT蛋白，主要在免疫细胞中激活STAT1和STAT3。STAT1驱动T-bet和干扰素γ（IFN-γ）产生，而STAT3促进细胞存活和IL-10表达。IL-27RA的表达可由T细胞受体（TCR）刺激、干扰素（IFNs）和炎症细胞因子诱导，使得IL-27的反应性具有时间门控特性并依赖于局部免疫激活。受体信号还会诱导细胞因子信号抑制因子（SOCS），特别是SOCS3，以限制 prolonged signaling。

IL-27的细胞来源与调控

IL-27的功能影响不仅取决于受体表达和下游信号，还取决于细胞因子的局部可用性和细胞来源。IL-27主要由抗原呈递细胞（APCs）产生，包括树突状细胞（DCs）、巨噬细胞和B细胞。其中，经典树突状细胞（cDCs）、单核细胞和组织驻留巨噬细胞是最一致和特征最明确的来源。特别是在感染和肿瘤模型中，cDC1s在I型干扰素和Toll样受体（TLR）刺激下主导IL-27的产生。分泌具有生物活性的IL-27需要p28和EBI3在同一APC内共表达和正确折叠，其中p28通常作为限制性亚基。p28的转录受干扰素调节因子（IRF）和NF-κB家族成员的下游炎症信号诱导，而EBI3的表达更广泛且通常是组成型的。在肿瘤中，在DCs和肿瘤相关巨噬细胞中观察到IL-27表达。除了髓系群体，还出现了一些非经典来源，例如B细胞、B-1a细胞、调节性T细胞（Tregs）以及基质或上皮细胞。

IL-27对CD8⁺ T细胞反应的调节

感染

在慢性病毒感染中，IL-27显示出激活抗病毒CD8⁺ T细胞反应的功能。在携带双等位基因IL27RA突变的人类个体中，CD8⁺ T细胞对IL-27无反应，导致颗粒酶B和IFN-γ产生受损，并上调耗竭标志物。在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染中，抗原经验的CD4⁺ T细胞通过CD40-CD40L相互作用重编程库普弗细胞（KCs），使其分泌IL-27，直接作用于HBV特异性CD8⁺ T细胞，恢复其效应分化、增殖和细胞因子产生。外源性重组IL-27足以恢复细胞毒性和肝内病毒控制，且无全身毒性。在HIV感染中，IL-27处理可改善HIV特异性CD8⁺ T细胞的表型和功能，这些效应依赖于STAT1和T-bet信号。

肿瘤

在肿瘤微环境中，IL-27是肿瘤特异性CD8⁺ T细胞反应的核心调节因子。研究表明，IL-27信号对于肿瘤内CD8⁺ T细胞的功能至关重要。IL-27由肿瘤内DCs和巨噬细胞产生，直接作用于CD8⁺ T细胞以维持效应基因表达、限制耗竭并强制执行肿瘤控制。治疗性IL-27受体激动可扩增肿瘤特异性CD8⁺ T细胞，上调颗粒酶B、PD-1、CD39和SCA-1，并改善肿瘤清除。值得注意的是，IL-27与PD-L1阻断具有协同作用。与IL-12相比，IL-27诱导的CD39⁺ T细胞保留了脱颗粒能力并产生IL-2，表明其效应潜力和记忆前体特征的保留。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）等血液恶性肿瘤中，IL-27也能恢复CD8⁺ T细胞的激活、增殖和细胞毒性。

自身免疫

在自身免疫中，IL-27的作用进一步说明了其双重性。在1型糖尿病小鼠模型中，IL-27或IL27RA的基因缺失完全阻止了疾病发生，IL-27是驱动T-bet⁺、IFN-γ产生性CD8⁺ T细胞在胰岛内分化和积累所必需的。在干燥综合征模型中，IL-27对于浸润泪腺的致病性CD8⁺ T细胞的分化至关重要。在人类多发性硬化症患者中，CD8⁺ T细胞表现出改变的反应性，伴有夸大的STAT3激活和抑制通路的诱导。

治疗前景：IL-27作为CD8⁺ T细胞免疫调节剂

IL-27直接促进细胞毒性CD8⁺ T细胞反应的证据激发了其作为增强抗病毒和抗肿瘤免疫的治疗潜力。最直接的策略是全身给予重组IL-27，其在临床前模型中显示出良好的安全性，这归因于其对伴随TCR信号的严格依赖性，从而限制了无抗原时的脱靶激活。此外，IL-27可在CD8⁺ T细胞中诱导IL-10表达，建立自我调节回路。有前景的应用包括作为疫苗佐剂、通过溶瘤病毒或腺相关病毒（AAV）载体进行靶向递送、工程化T细胞（如CAR-T）疗法以及基于脂质纳米颗粒（LNPs）的mRNA递送。IL-27与PD-L1阻断或其他免疫调节剂的联合应用也显示出协同潜力。

结语

IL-27已从一个相对未知的细胞因子演变为T细胞免疫的多方面调节因子。最近的研究确立了IL-27在病毒感染、癌症和自身免疫等多种疾病环境中作为能够微调CD8⁺ T细胞效应分化、扩增保护性免疫、恢复耗竭细胞功能，并在特定环境下限制细胞毒性活动以减轻免疫病理的细胞因子。其显著的环境敏感性结合低全身毒性，使其成为下一代免疫疗法的一个有吸引力的候选者。未来的研究需要整合亚群特异性、时间反应性、组织环境、遗传决定因素和治疗设计，以充分利用其免疫调节潜力。