《Current Opinion in Cell Biology》：Ras signalling at the actin cortex: Coordinating local and global changes to cell morphology
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Ras蛋白通过局部和全局效应调控细胞骨架，比较了变形虫与人类癌细胞中Ras诱导的actin结构（如膜皱缩、伪足、膜泡）在细胞迁移、分裂和存活中的作用，并探讨其如何促进肿瘤发生。关键问题包括局部与全局效应的协调机制及actin核蛋白物的时空组织。
乔·J·泰勒（Joe J. Tyler）| 海伦·K·马修斯（Helen K. Matthews）
谢菲尔德大学生物科学学院，英国谢菲尔德西部银行，S10 2TN
Ras蛋白在发生突变时会调节关键的细胞信号通路并导致细胞过度增殖。然而，它们也会影响肌动蛋白细胞骨架的排列。在模式生物Dictyostelium中，活性Ras蛋白的特定结构会改变质膜形态，并在局部重新组织肌动蛋白层，从而促进基于肌动蛋白的突起的形成。最近的研究在癌细胞中也发现了类似的Ras依赖性肌动蛋白结构，包括肌动蛋白波、突起和膜泡，这些结构有助于细胞的存活和运动。此外，Ras的激活还会引起信号网络和基因表达的变化，进而导致整个细胞的肌动蛋白网络结构、肌动蛋白层力学特性以及细胞形态的改变。本文综述了Ras信号对肌动蛋白细胞骨架的局部和全局影响是如何协调的，以及这些影响如何促进癌症进展过程中的细胞骨架可塑性。
引言
Ras小GTP酶是细胞内的关键信号转导因子，人类Ras蛋白（HRAS、KRAS和NRAS）在大约20%的癌症中发生突变[1,2]。作为分子开关，Ras蛋白激活多种下游的增殖和促生存信号通路，包括MAPK/ERK通路和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）通路（参见参考文献[3]）。除了这些众所周知的功能外，Ras蛋白还影响肌动蛋白细胞骨架的排列。早期研究表明，将致癌性HRAS注入细胞会刺激肌动蛋白依赖性的膜结构变化[4,5]。此后，在多种细胞过程中发现了Ras信号诱导的肌动蛋白结构，包括肌动蛋白波、突起和膜泡，这些结构有助于细胞的存活和运动。此外，Ras的激活还会引起信号网络和基因表达的变化，进而导致整个细胞的肌动蛋白网络结构、肌动蛋白层力学特性以及细胞形态的改变。本文探讨了Ras信号对肌动蛋白细胞骨架的局部和全局影响是如何协调的，以及这些影响如何促进癌症进展过程中的细胞骨架可塑性。
Ras在Dictyostelium中的结构
我们对Ras蛋白如何局部控制细胞骨架的了解主要来自模式生物Dictyostelium discordeum（表1总结了Dictyostelium中的主要肌动蛋白调节因子及其在哺乳动物中的同源物）。在Dictyostelium中，Ras蛋白在质膜上的特定区域处于活性状态。这些活性Ras区域与PIP3（Dictyostelium中的一种醚键连接的肌醇磷脂）和活性Rac蛋白共同作用，共同形成典型的肌动蛋白结构
Ras激活细胞中的“促运动”肌动蛋白层
除了控制局部突起的组织和动态外，活性Ras的总水平还会导致细胞形态的整体变化。在Dictyostelium中，活性Ras水平的改变可以迅速将细胞迁移模式从变形虫样转变为角质形成细胞样或振荡模式，这对迁移的速度和持久性有显著影响[20,54]。重要的是，虽然活性Ras在局部驱动突起的形成，但其激活还通过全局信号级联和基因表达变化影响整个细胞的肌动蛋白纤维排列。目前尚不清楚Ras激活对肌动蛋白细胞骨架的这些“全局”和“局部”影响是如何耦合和协调的，也不清楚这些变化在人类组织中突变后对癌症进展的贡献程度。本文综述了Ras激活对肌动蛋白组织影响的最新发现，包括局部和全局方面的影响，并探讨了Ras诱导的肌动蛋白结构变化如何促进肿瘤发生。
节选内容
Dictyostelium中的Ras结构
我们对Ras蛋白如何局部控制细胞骨架的了解主要来自模式生物Dictyostelium discordeum（表1总结了Dictyostelium中的主要肌动蛋白调节因子及其在哺乳动物中的同源物）。在Dictyostelium中，Ras在质膜上的特定区域处于活性状态。这些活性Ras区域与PIP3（Dictyostelium
Ras激活细胞中的“促运动”肌动蛋白层
除了控制局部突起的组织和动态外，活性Ras的总水平还会导致细胞形态的整体变化。在Dictyostelium中，活性Ras水平的改变可以迅速将细胞迁移模式从变形虫样转变为角质形成细胞样或振荡模式，这对迁移的速度和持久性有显著影响[20,54]。重要的是，尽管活性Ras在局部驱动突起的形成，但其激活还通过全局信号级联和基因表达变化影响整个细胞的肌动蛋白纤维排列
细胞分裂过程中Ras诱导的肌动蛋白变化
Ras信号还会影响细胞分裂期间的肌动蛋白层。在早期有丝分裂阶段，细胞通常会先变圆并变硬，然后再伸长和分裂[67]。有丝分裂过程中的细胞变圆和变硬需要改变肌动蛋白纤维的结构，并从Arp2/3介导的成核方式转变为formin介导的成核方式[68,69]。在上皮细胞中，HRAS的激活增强了有丝分裂过程中的细胞变圆和变硬[65]，并增加了细胞脱离有丝分裂后重新扩散时的突起动态[70]肌动蛋白结构在Ras驱动的癌症中的作用
致癌性Ras的激活会在局部和全局范围内引起肌动蛋白组织的变化，但这些变化是否促进了人类组织中的肿瘤发生？许多Ras诱导的肌动蛋白结构已被证明有助于细胞的存活和增殖（图2c）。例如，增强的巨噬细胞吞噬作用使癌细胞能够在营养匮乏的环境中获取养分[74,75]。此外，富含Ras的结构，如巨噬细胞囊泡[76]和膜泡[51]，可作为信号中心结论与未解决的问题
在Dictyostelium和癌细胞中，Ras结构在指定膜识别和肌动蛋白层结构方面起着关键作用，从而形成独特的细胞形态。尽管形成这些结构的某些信号通路已被理解，但仍有许多问题有待解答。例如，尚不清楚当具有不同特性的肌动蛋白网络在相近位置形成时，肌动蛋白层的完整性是如何维持的，或者各种肌动蛋白成核因子的空间和时间组织是如何协调的
作者贡献
概念提出：J.J.T & H.K.M；撰写与编辑：J.J.T & H.K.M；图表制作：J.J.T.致谢
我们感谢Jason King和Megan Poxon对手稿提出的意见。H.K.M获得了由Wellcome Trust和Royal Society共同资助的Sir Henry Dale Fellowship（项目编号：222575/Z/21/Z）的支持。J.J.T获得了生物技术和生物科学研究委员会（项目编号：BB/W006049/1）的资助。
