拉丁美洲儿童中Toll样受体多态性与特应性和哮喘症状的关联

《Cytokine》：Association of toll-like receptors polymorphisms with atopy and asthma symptoms in Latin American children

本研究探讨巴西萨尔瓦多儿童TLR基因多态性与哮喘及过敏相关性，通过分析192个SNP发现多个显著关联位点，并证实基因-环境交互作用（如寄生虫感染）对免疫机制的影响。

　　本研究探讨了在巴西萨尔瓦多市的高混血儿童群体中，Toll样受体（TLRs）基因多态性与特应性（atopy）和哮喘之间的关联。通过分析1187名4至11岁儿童的192个单核苷酸多态性（SNPs），研究者试图揭示这些基因变异如何影响免疫反应和过敏性疾病的发展。这一研究背景基于全球范围内过敏性疾病和哮喘发病率不断上升的趋势，尤其是发展中国家，如巴西和哥斯达黎加，其发病率与发达国家如英国和澳大利亚相似。这种现象可能与“卫生假说”有关，该假说认为儿童早期微生物接触的减少是导致过敏性疾病增加的原因之一。

过敏性疾病的发病机制极为复杂，涉及遗传背景与环境因素的相互作用。例如，特应性哮喘的特点是依赖IgE的免疫反应，免疫应答失衡，倾向于Th2型反应，伴有以嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞为主的炎症反应。许多研究发现，特应性哮喘与环境和遗传因素之间存在关联，尤其是在发达国家。然而，在发展中国家，非特应性哮喘在某些情况下更为常见，这表明可能有不同的发病机制，如Th2和Th17混合型反应，或缺乏Th2反应，或以中性粒细胞为主的炎症反应。此外，先天性免疫系统的组成部分在哮喘发病中起着关键作用，不仅与内皮细胞和上皮细胞有关，还与iNKT细胞和先天性淋巴细胞（ILCs）的活动密切相关。

Toll样受体（TLRs）是先天性免疫系统的重要组成部分，能够识别病原体相关分子模式（PAMPs）。TLRs在特应性和哮喘发生中的重要性与其自身的遗传变异以及宿主屏障功能密切相关。不同的TLRs可以调控特定的免疫通路。例如，TLR2/1和TLR2/6异二聚体可以将免疫反应转向Th1型，从而抑制哮喘的标志性特征，如嗜酸性粒细胞增多和Th2细胞因子的产生。TLR4的反应具有剂量依赖性，低剂量的其配体LPS暴露可以促进Th2型反应，而高剂量则可能引发Th1型反应。此外，TLR3、7、8和9主要参与抗病毒防御，其中TLR9的激活具有保护作用，可以促进Th1型和调节性T细胞（Treg）反应。相反，TLR2和TLR4在肥大细胞上的激活则可以诱导促炎介质的释放，加剧疾病的发展。

TLR2亚家族（包括TLR1、TLR6和TLR10）以及TLR3、4、7、8和9的多态性已被发现与哮喘、特应性和其他过敏性疾病的发病风险变化有关。这些遗传变异可能通过改变受体的表达或功能，导致Th1/Th2平衡的失调，从而使个体更容易出现过度的过敏性免疫反应。尽管已有许多研究将TLR基因多态性与特应性和哮喘的风险联系起来，但关于拉丁美洲的数据仍然有限。拉丁美洲地区正处于从传统社会向现代社会过渡的阶段，其哮喘发病率较高，同时与发达国家不同，该地区还具有较高的感染率，这些感染可能通过TLRs的相互作用来调节免疫反应。

研究结果显示，某些SNPs与特应性反应和哮喘症状存在显著关联。例如，在皮肤点刺试验（SPT）阳性方面，rs4833095在TLR1基因中的作用最为显著，其比值比（OR）为1.42，95%置信区间（CI）为1.17至1.71，p值为0.00002。同样，rs1039559在TLR6基因中也显示出显著的关联，OR为1.40，CI为1.15至1.70，p值为0.0009。对于特异性IgE（sIgE）到空气过敏原的检测，rs5743810在TLR6基因中具有显著的关联，OR为1.43，CI为1.13至1.81，p值为0.004。rs3853839在TLR7基因中也显示出显著的关联，OR为1.38，CI为1.08至1.76，p值为0.009。而在TLR5基因中，rs5744139的作用最为显著，OR为2.0，CI为1.17至3.41，p值为0.007。此外，在哮喘症状方面，rs4833095在TLR1基因中显示出显著的正向关联，OR为1.32，CI为1.07至1.62，p值为0.009。rs2241097在TLR5基因中也显示出显著的正向关联，OR为1.36，CI为1.08至1.73，p值为0.009。

进一步的基因-环境相互作用分析揭示了特定感染（如弓形虫、单纯疱疹病毒、幽门螺杆菌、甲型肝炎病毒、EB病毒以及寄生虫）对这些关联的显著影响。这表明，在研究人群中，某些感染可能通过与TLRs的相互作用，影响免疫反应的平衡，从而在特应性和哮喘的免疫病理机制中发挥重要作用。研究者还指出，基因-环境相互作用在理解过敏性疾病和哮喘的发病机制中具有重要意义，尤其是在不同地区和不同人群中，感染的类型和频率可能对疾病的发生和发展产生不同的影响。

研究团队强调，TLRs基因多态性在特应性和哮喘的发病中具有功能性意义，这不仅与遗传因素有关，还与环境因素密切相关。因此，进一步研究这些基因变异与不同感染类型之间的相互作用，有助于揭示过敏性疾病和哮喘的复杂发病机制，并为未来的预防和治疗策略提供科学依据。此外，研究还提到，不同人群的遗传背景和环境暴露可能对TLRs的功能产生不同的影响，这需要更多的研究来探讨。

总体而言，这项研究为理解TLRs基因多态性在特应性和哮喘中的作用提供了新的视角。通过分析高混血儿童群体的遗传数据，研究者揭示了某些SNPs与免疫反应和过敏性疾病之间的显著关联，并进一步探讨了这些关联如何受到环境因素的影响。这些发现不仅有助于揭示过敏性疾病的发病机制，还可能为未来的干预措施提供指导。研究团队认为，基因-环境相互作用在理解过敏性疾病和哮喘的免疫病理机制中具有关键作用，因此，未来的研究应进一步关注这一领域，以期为相关疾病的预防和治疗提供更全面的科学支持。