新辅助 pembrolizumab 治疗局部 MSI/dMMR 结肠癌并采用“观察等待”策略：GERCOR 109 – PRODIGE 84 随机 II 期试验（PREMICES）的研究方案

《Digestive and Liver Disease》：Neoadjuvant pembrolizumab with a watch?and?wait strategy for localized MSI/dMMR colon cancer: Study protocol for a randomized GERCOR 109 – PRODIGE 84 phase II trial (PREMICES)

结直肠癌MSI/dMMR亚型通过新辅助Pembrolizumab治疗联合观察等待策略替代标准手术及化疗的可行性研究。摘要：PREMICES试验随机比较60例可切除局部MSI/dMMR结直肠癌患者接受Pembrolizumab新辅助治疗加观察等待策略（A组）与标准手术联合化疗（B组）。主要终点为6个月策略成功率（无死亡、进展或手术指征），次要终点包括24个月成功率、无进展生存率、术后并发症及生活质量评估。研究设计采用Simon两阶段法，样本量60例（30/30），伦理审查通过。摘要结束。

　　在现代医学领域，针对某些特定类型的癌症，免疫治疗已经成为一种重要的治疗手段。特别是对于具有微卫星不稳定性（MSI）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者，免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1抑制剂表现出显著的治疗效果。这一现象源于这些肿瘤具有独特的生物学特征，例如高突变负荷、丰富的新抗原以及T细胞浸润的肿瘤微环境，这些特征使得免疫系统更容易识别并攻击肿瘤细胞。因此，对于这类患者，免疫治疗不仅有效，而且可能在某些情况下替代传统的手术治疗，从而减少患者所承受的手术相关风险和术后并发症。

然而，目前对于MSI/dMMR结直肠癌的治疗策略，仍主要依赖于手术切除。尽管免疫治疗在晚期或转移性癌症中已展现出卓越的疗效，但在早期或局部可切除的肿瘤中，其应用仍处于探索阶段。这主要是因为早期癌症患者通常被认为可以通过手术彻底切除肿瘤，而免疫治疗的疗效和安全性在这一阶段尚未得到充分验证。此外，手术本身可能带来较高的短期和长期并发症，包括术后感染、吻合口漏、肠梗阻以及生活质量的下降等。因此，寻找一种既能有效控制疾病进展，又能减少手术干预的治疗方案，成为当前医学研究的一个重要方向。

PREMICES是一项旨在评估这种新治疗策略的多中心、开放标签、随机对照的II期临床试验。该研究设计将MSI/dMMR结直肠癌患者分为两组：一组接受术前免疫治疗（pembrolizumab，即Keytruda）后，根据肿瘤反应情况决定是否采用观察等待（watch-and-wait, W&W）策略；另一组则按照标准治疗方案接受手术切除，术后可能辅以辅助化疗。通过比较这两种治疗策略的疗效和安全性，PREMICES希望为MSI/dMMR结直肠癌患者提供一种更为温和且有效的治疗选择，从而改善患者的生活质量并减少医疗负担。

### 研究背景与意义

结直肠癌（CRC）是欧洲癌症相关死亡的第二大原因，其中约有10%至15%的局部性CRC患者具有MSI/dMMR特征。这些患者的肿瘤通常具有较高的突变率，导致免疫系统更容易对其产生反应。因此，PD-1通路阻断剂在这一群体中显示出显著的治疗效果。在晚期或转移性CRC中，PD-1抑制剂已被广泛应用于临床，并取得了令人瞩目的成果。例如，一些研究显示，PD-1抑制剂可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并且在某些情况下，可以达到病理完全缓解（pCR）的效果。

基于这些研究成果，一些早期临床试验开始探索在局部可切除的MSI/dMMR结直肠癌中使用免疫治疗的可行性。这些试验通常采用短期的术前免疫治疗，然后根据肿瘤反应情况决定是否进行手术。令人鼓舞的是，一些研究结果显示，即使在仅接受少量PD-1抑制剂治疗后，MSI/dMMR肿瘤也可能出现显著的病理反应。这一发现引发了对是否可以在某些患者中推迟或避免手术的讨论，特别是在那些对免疫治疗反应良好的个体中。

然而，将这一策略推广到更广泛的患者群体仍面临诸多挑战。首先，免疫治疗的效果存在个体差异，因此需要更精确的生物标志物来识别哪些患者最有可能从这种非手术治疗策略中获益。其次，术前免疫治疗后的肿瘤评估标准尚不统一，如何准确判断肿瘤是否已经完全退缩，是决定是否进行手术的关键。此外，观察等待策略的长期安全性仍需进一步验证，尤其是在肿瘤可能复发的情况下，如何平衡治疗的延迟与疾病控制的可靠性，是研究设计中必须考虑的问题。

### 研究设计与实施

PREMICES研究设计了一个严格的评估流程，以确保两种治疗策略的比较具有科学性和可操作性。在试验中，所有患者将被随机分配到实验组（Arm A）或对照组（Arm B）。实验组患者将接受术前pembrolizumab治疗，治疗周期为8次，每次间隔3周，总疗程为21周。治疗结束后，患者将接受两次结肠镜检查，以评估肿瘤反应情况。如果在6个月时肿瘤完全退缩（即达到内镜完全缓解，eCR）并且病理检查显示肿瘤组织已无活性，患者将进入观察等待阶段。观察等待期间，患者将定期接受影像学检查（如胸部、腹部和骨盆的CT扫描）和结肠镜检查，以监测肿瘤是否复发。

如果在6个月时肿瘤仍存在活性，患者将接受手术切除。手术后的患者可能还需要接受辅助化疗，以进一步降低复发风险。对照组患者则将按照标准治疗流程，即在入组后21天内接受手术切除，随后根据病理分期和个体风险因素决定是否接受辅助化疗。无论是实验组还是对照组，患者都将接受系统的随访，包括每3个月一次的影像学检查和结肠镜检查，以评估治疗效果和安全性。

为了确保研究的科学性和可重复性，PREMICES研究采用了一种两阶段的Simon设计。在第一阶段，试验将纳入10名可评估的患者，如果其中成功病例少于5例，则试验将停止；否则，将继续纳入17名患者。最终，如果在27名可评估患者中至少有19例达到6个月的成功标准（即无死亡、无疾病进展、无需手术），则认为该非手术治疗策略具有潜力，值得进一步研究。这种设计不仅能够有效控制研究成本，还能在早期阶段排除无效治疗方案，从而保护患者免受不必要的治疗风险。

### 临床评估与生活质量

在PREMICES研究中，除了评估肿瘤的反应和复发情况，还特别关注患者的生活质量（HRQoL）。研究采用EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-CR29两种问卷，分别用于评估整体生活质量和结直肠癌特异性生活质量。此外，研究还引入了Low Anterior Resection Syndrome（LARS）评分，用于量化患者在手术后的功能恢复情况。这些评估手段不仅能够帮助研究人员更好地理解不同治疗策略对患者的影响，还能够为未来的个体化治疗提供重要的参考依据。

### 生物标志物与转化研究

除了临床评估，PREMICES研究还嵌入了两项重要的转化研究：循环肿瘤DNA（ctDNA）分析和肠道微生物组研究。ctDNA分析能够检测肿瘤细胞在治疗后的残留情况，从而帮助研究人员判断肿瘤是否已经完全退缩，以及是否需要进一步干预。此外，ctDNA的动态变化可能能够揭示免疫治疗的早期分子反应，为后续研究提供新的方向。

肠道微生物组研究则关注免疫治疗与肠道菌群之间的关系。近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群的组成可能会影响免疫治疗的效果和安全性。例如，某些特定的菌群可能促进免疫治疗的反应，而另一些菌群则可能增加免疫治疗的毒性。因此，通过分析患者的肠道微生物组，研究人员希望能够找到与治疗反应相关的微生物特征，从而为未来的微生物组调节治疗提供理论支持。

### 伦理与安全性考量

在任何涉及非手术治疗策略的研究中，伦理和安全性都是首要考虑的因素。PREMICES研究特别强调了对患者安全的保障措施。首先，研究制定了明确的手术转换标准，以确保在肿瘤复发或未完全退缩的情况下，患者能够及时接受手术治疗。其次，研究采用了与CTCAE v5.0一致的免疫相关不良事件（irAEs）管理计划，以确保患者在治疗过程中不会受到不必要的伤害。此外，研究还设立了独立的Data and Safety Monitoring Board（DSMB），以监督整个研究过程，确保患者的安全和研究的科学性。

### 研究的意义与未来展望

PREMICES研究的意义不仅在于探索一种新的治疗策略，还在于为未来的III期临床试验和个体化治疗提供重要的数据支持。通过比较非手术治疗与传统手术治疗的疗效和安全性，研究能够为临床医生提供更全面的决策依据。此外，研究收集的生物标志物数据和生活质量信息，将有助于进一步优化治疗方案，提高患者的治疗体验和长期生存率。

在未来的临床实践中，随着免疫治疗和微生物组研究的不断深入，我们有望看到更多基于个体特征的精准治疗方案。PREMICES研究正是这一趋势的重要组成部分，它不仅关注肿瘤的生物学特性，还关注患者的整体健康状况和生活质量。通过这种综合性的研究设计，研究人员希望能够为MSI/dMMR结直肠癌患者提供更加个性化的治疗选择，从而在提高疗效的同时，降低治疗风险，改善患者的生活质量。

### 结论

综上所述，PREMICES研究为MSI/dMMR结直肠癌患者提供了一种新的治疗思路。通过术前免疫治疗和观察等待策略的结合，研究旨在探索一种能够有效控制疾病进展、减少手术干预的治疗方案。这种方案不仅具有重要的临床意义，还可能为未来的个体化治疗和精准医学提供理论支持。随着研究的推进，我们期待能够获得更多关于免疫治疗在早期结直肠癌中的应用数据，从而推动这一领域的进一步发展。