《Enzyme and Microbial Technology》：Localization and duration dependent effects of pediatric refractory epilepsy on language function
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儿童难治性癫痫患者视觉和听觉命名任务反应潜伏期及高伽马调制特征分析，发现癫痫病程延长和致痫灶位置影响命名反应时间及神经信号一致性，早期手术干预可保护语言功能。
Brian Ervin|Yash Agarwal|Jason Buroker|Craig Scholle|Leonid Rozhkov|Taylor Cummins|Anna W. Byars|Paul S. Horn|Jesse Skoch|Francesco T. Mangano|Katherine D. Holland|Jeffrey R. Tenney|Hansel M. Greiner|Ravindra Arya
美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提儿童医院医学中心神经科综合癫痫中心
摘要
引言
我们研究了癫痫持续时间以及致痫灶（EZ）位置对儿童局灶性耐药性癫痫患者视觉命名（VN）和听觉命名（AN）反应潜伏期的影响。同时，我们分析了围侧裂语言区域在VN和AN过程中高伽马调制（HGMs）的时间特征，以及这些特征与AN和VN反应潜伏期的关系。
方法
将AN和VN反应潜伏期的核密度分布进行K均值聚类，并比较各组之间的相关结果。使用线性混合效应模型，分析了反应潜伏期和核密度与年龄、发作起始年龄以及癫痫持续时间之间的关系。
结果
较短的反应潜伏期和较高的峰值密度（更一致的反应时间）与较短的癫痫持续时间、较晚的发作起始年龄、定位明确的致痫灶以及较高的无发作比例（80% vs 41%）相关。反应潜伏期随年龄和发作起始年龄的增加而缩短，但随着癫痫持续时间的延长而延长。对于AN，癫痫持续时间超过5.9年；对于VN，超过5.3年时，反应潜伏期延长的可能性增加。在Broca区的HGM时间包络在反应潜伏期较短和较长的患者中存在差异；同样，在视觉皮层的HGM时间包络在这两组患者中也存在差异。
结论
在难治性癫痫中，持续时间依赖性的网络功能障碍会干扰命名能力，这支持在语言功能不可逆受损之前尽早进行外科干预。
引言
大约30%的癫痫患者符合当前耐药性癫痫（DRE）的定义，即至少两种经过充分试用的抗癫痫药物（ASMs）无效[1]。然而，这一定义并未考虑DRE对认知和语言的影响，而这些影响在儿童患者中尤为重要。癫痫手术是治疗儿童DRE的主要手段，虽然能显著提高无发作概率，但并不能解决语言功能障碍问题[[2], [3], [4]]。近期研究显示，尽管实现了无发作，仍有高达40%的儿童DRE患者存在临床显著的语言缺陷[5,6]。癫痫患儿及其家庭普遍认为，生活质量受认知并发症（尤其是语言功能障碍）的影响程度与癫痫控制程度相当甚至更大[7,8]。DRE引起的语言功能障碍可能导致学业表现不佳，并对患者的长期社会、职业和心理状态产生负面影响[9,10]。在解决儿童DRE的语言缺陷方面，一个局限性在于对癫痫过程与神经语言处理之间相互作用的理解不足。这是因为语言是一种复杂的认知功能。虽然早期的神经生物学模型主要关注Broca区及其通过弓状束的连接，但最新的研究（包括双流模型）表明大脑中语言的表征更为广泛且具有双侧性，并具有功能专门化[11,12]。功能性磁共振成像（fMRI）的证据以及颅内任务相关高伽马调制（HGMs）的传播进一步支持了语言处理的分布式特征，不同脑区参与了不同语言模块的特定认知需求[[13], [14], [15]]。因此，我们假设语言功能会随癫痫持续时间的延长而恶化，而依赖于视觉或听觉输入的语言处理方面会受到致痫灶（EZ）位置的影响，即使EZ位于传统的神经解剖学语言区域之外。我们以视觉命名（VN）和听觉命名（AN）过程中的反应潜伏期为研究指标，因为这些指标是语义处理的敏感生物标志物[16]。为了进一步了解DRE对神经处理的影响，我们分析了围侧裂语言区域在VN和AN过程中HGMs的时间特征，以及这些特征与命名反应潜伏期的关系。
患者
本研究招募了2019年6月至2022年3月在辛辛那提儿童医院接受标准立体脑电图（SEEG）监测的局灶性DRE患者，这些患者均为英语母语者。只要能够完成命名任务，我们没有因智力功能问题而排除任何患者。
该研究已获得机构审查委员会的批准。18岁及以上的患者需签署知情同意书，所有患者均需获得家长同意。
结果
共纳入27名患者（11名女性），年龄在9.5至28.9岁之间（平均±标准差15.9±4.1岁），其中23名为右利手。癫痫持续时间从1.2年至12.9年不等（平均5.0±2.6年），尝试过的抗癫痫药物种类从2种到12种不等（平均5±2种）。平均随访时间为3.1年（±1.4年），其中15名患者（56%）在最后一次就诊后至少1年内无发作。功能性磁共振成像显示19名患者（71%）存在左侧语言优势，2名患者（7%）的语言侧化异常，6名患者认为进行功能性磁共振成像在临床上没有必要。
DRE对语言功能的不良影响
DRE似乎会以时间依赖的方式干扰视觉和听觉线索下的命名过程，表现为反应潜伏期显著延长以及AN和VN反应的一致性降低，这通过反应时间分布的峰值密度可以看出，且这种影响在发病年龄较早和癫痫持续时间较长的患者中更为明显（见图1）。此外，那些较早接受癫痫手术的患者反应时间更短且更一致。
结论与临床意义
我们的研究表明，儿童DRE通过影响广泛的神经网络来破坏语言功能，这种影响有时会超出致痫灶的位置范围。这些效应取决于癫痫的持续时间和发作起始年龄。这一发现提示需要重新评估儿童癫痫手术的指征，强调尽早干预，以保护神经语言网络免受癫痫过程的损害，从而避免语言功能不可逆地受损。
语言和
作者贡献声明
Brian Ervin：撰写 – 审稿与编辑、数据可视化、软件开发、研究设计、数据分析。Yash Agarwal：撰写 – 初稿撰写、研究设计、数据管理。Jason Buroker：软件开发、资源提供、研究方法设计、数据分析。Craig Scholle：资源提供、研究方法设计、数据分析。Leonid Rozhkov：软件开发、资源提供、研究方法设计、数据分析。Taylor Cummins：数据分析。Anna W. Byars：撰写 – 审稿与编辑、资源提供、研究方法设计。
资助
本研究得到了NIH NINDS R01 NS115929项目及辛辛那提儿童医院研究基金GAP项目的支持。资助机构未参与研究设计、实施、论文撰写或发表决策。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢Clayton Frink在数据提取方面提供的帮助。
