癫痫后中风的时间依赖性风险：韩国的一项全国性队列研究

《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Time-dependent Risk of Stroke Following Epilepsy: A Nationwide Cohort Study in South Korea

癫痫患者脑卒中风险研究：韩国全国队列分析显示癫痫与脑出血（HR3.50）和缺血性脑卒中（HR2.52）显著相关，风险在早期（0-2年）更突出，男性及<60岁人群风险升高，需强化早期监测和长期预防。

　　

李承元|李艺珍|姜彩允|赵海琳|申娜琼|金顺华|郑浩允|裴英娥

韩国顺天国大学医学院精准医学系，水原 16419

摘要

背景

癫痫（ICD-10 G40–G41）和中风——包括出血性中风（HS：I60–I62）和缺血性中风（IS：I63）——是主要的神经系统疾病。尽管癫痫已被认为是中风的风险因素，但来自亚洲人群的大规模证据以及时间依赖性风险的分析仍然有限。本研究利用韩国的全国性队列调查了癫痫患者发生出血性和缺血性中风的长期风险。

方法

本研究采用基于人群的回顾性队列研究方法，数据来自韩国国家健康保险服务-全国样本队列（2002–2013年）。在排除2年后的新诊断癫痫病例后，将其与对照组按1:10的比例进行匹配。通过粗发病率（IRs）、发病率比（IRRs）、Kaplan–Meier分析和2年间隔时间分层Cox模型来评估出血性和缺血性中风的发病率。

结果

在10年的随访期间，癫痫患者发生出血性中风的风险增加了3.50倍（95% CI 2.50–4.91），发生缺血性中风的风险增加了2.52倍（95% CI 2.16–2.95）。风险增加在男性和60岁以下的人群中更为明显。时间依赖性分析显示出一个双相模式：出血性中风的风险在诊断后的前2年内达到峰值（aHR 4.25，95% CI 2.68–6.74），而缺血性中风的风险在诊断后的前2年内增加（aHR 2.99，95% CI 2.41–3.71），并在6–8年内再次增加（aHR 3.00，95% CI 1.51–5.99）。

结论

癫痫与出血性和缺血性中风的显著且随时间变化的风险相关。虽然无法确认因果关系，但这些发现强调了需要对癫痫患者进行密切的早期监测和持续的个性化中风预防策略。

引言

癫痫是一种慢性神经系统疾病，其特征是由于大脑异常电活动导致的反复且不可预测的发作（Fisher等人，2014年）。全球癫痫的患病率估计约为0.7%，终生患病率为每千人7.6例（Fiest等人，2017年）。根据世界卫生组织（WHO）2010年的全球疾病负担研究，癫痫是全球第二大致残的神经系统疾病（Murray等人，2012年）。尽管多项流行病学研究指出中风是癫痫患者的主要死因之一（Cockerell等人，1994年），但新的证据表明癫痫本身可能是随后发生中风的独立风险因素（Brigo等人，2020年）。

中风是一种急性神经血管事件，其特征是突发性的局部神经功能缺损，包括缺血性中风、脑内出血和蛛网膜下腔出血。在全球范围内，中风仍然是第二大死亡原因和第三大致残原因（Feigin等人，2021年）。随着全球人口老龄化，未来几十年中风的负担预计将进一步增加。在韩国，这一趋势使中风成为重要的公共卫生问题（Feigin等人，2017年；Hong等人，2013年）。

与癫痫相关的炎症反应和氧化应激可能会损害血管功能，从而促进中风的发展（Arena等人，2019年；Brigo和Nardone，2017年；Puttachary等人，2015年）。基于人群的队列研究表明，癫痫患者发生缺血性中风的风险增加了1.09至2.85倍，发生出血性中风的风险增加了2.27至3.30倍（Brigo等人，2020年）。一项特定的研究显示，癫痫患者的中风发生几率为4.20（Selassie等人，2014年）；而在60岁或以上患有晚发性癫痫的患者中，相对风险为2.89（Cleary等人，2004年）。在一项使用台湾国家健康保险数据库的全国性队列研究中，癫痫患者的中风风险比匹配对照组高出近三倍（Chang等人，2014年）。

然而，大多数研究是在西方国家或台湾进行的，专门针对亚洲人群（尤其是韩国人群）的大规模全国性调查仍然有限。此外，关于癫痫诊断后中风风险的时间依赖性变化、缺血性中风与出血性中风之间的差异风险，以及每种中风亚型的相关临床和人口统计风险因素知之甚少（Lin等人，2025年；Lin等人，2022年）。

为了解决这些不足，本研究旨在利用来自韩国国家健康保险服务（NHIS）数据库的全国性匹配队列，评估癫痫患者的长期出血性和缺血性中风风险。通过分层癫痫诊断后的随访期并调整各种临床和人口统计协变量，本研究有望为这一高风险人群的中风预防和早期干预策略提供有力证据。

数据来源

本研究采用基于人群的回顾性队列研究方法，数据来自2002年1月1日至2013年12月31日的韩国国家健康保险服务-全国样本队列（NHIS-NSC）。NHIS是一项由政府管理的全民健康保险计划，覆盖了几乎所有韩国人口，并包含全面的医疗利用信息。该数据库包含住院和门诊就诊记录、诊断代码等数据。

结果

在使用KNHIS队列的分析中，共有2,567例出血性中风患者和2,407例缺血性中风患者符合纳入标准并被纳入病例组。病例组和对照组之间的人口统计和临床特征标准化差异小于0.1，表明不平衡程度可以忽略不计（表1和表S2）。在最长10年的随访期间，出血性中风组的平均随访时间为3.90年。

讨论

本研究表明，癫痫是中风的独立风险因素。癫痫发生后发生缺血性中风的几率大约是出血性中风的五倍；然而，出血性中风的相对风险增加更为明显（IRR 3.50），而缺血性中风的相对风险增加为2.52。中风风险的增加在男性和60岁以下的人群中尤为显著。中风风险的时间模式显示，出血性中风的风险在癫痫诊断后的早期阶段达到峰值。

结论

本研究利用韩国的全国性基于人群的队列数据发现，癫痫诊断后出血性中风的风险增加了约3.5倍，缺血性中风的风险增加了2.5倍。这表明癫痫可能是中风的独立风险因素。风险增加在60岁以下的人群和男性患者中尤为明显。时间分析显示出一个双相模式：中风风险在诊断后的早期阶段显著升高。

伦理批准和参与同意

本研究获得了顺天妇女大学（SSWUIRB-2025-046）的批准。由于使用了匿名数据，因此无需签署知情同意书。

利益冲突

作者声明没有需要声明的利益冲突。

资助

本研究得到了顺天国大学和教育部（MOE）资助的BK21 FOUR（研究生创新）计划的支持，以及韩国国家研究基金会（NRF）的支持，后者由韩国政府（MSIT和MOE）提供资金：NRF [2021-R1-I1A2(059735)]、RS [2024-0040(5650)]、RS [2024-0044(0881)] 和 RS [2019-II19(0421)] 资助李承元；RS [2024-0045(5553)] 资助郑浩允。

作者贡献声明

郑浩允：撰写——审阅与编辑、监督、概念构思。金顺华：撰写——审阅与编辑、可视化。姜彩允：撰写——初稿、可视化、正式分析、数据管理。李艺珍：撰写——初稿、可视化、数据管理、概念构思。申娜琼：撰写——初稿、方法学、正式分析。赵海琳：撰写——初稿、方法学、数据管理。李承元：撰写——初稿、方法学、正式分析。