基于现实世界数据的肿瘤学研究中，关于事件发生时间终点（time-to-event endpoints）的建议和定义

《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Recommendations and definitions for time-to-event endpoints using real-world data in oncology

真实世界数据中时间-事件终点定义及在结直肠癌等胃癌登记数据中的应用，通过多学科专家共识明确了9项复发、进展及生存终点定义，验证了其在荷兰癌症登记数据中的可行性，并提出了标准化报告要求。

　　在当今医学研究领域，随着大数据技术的迅速发展，真实世界数据（Real-World Data, RWD）正逐渐成为评估治疗效果的重要工具。与传统的随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）相比，真实世界数据能够更全面地反映实际临床环境中患者的治疗体验和疾病进程，涵盖更广泛的患者群体，并且在成本效益方面具有明显优势。然而，真实世界数据的复杂性和多样性也带来了挑战，尤其是在如何定义和计算时间至事件终点（time-to-event endpoints）方面。由于真实世界数据通常来源于不同医疗机构、记录方式和随访机制，缺乏统一的标准，这可能导致研究结果之间的可比性降低，从而影响临床决策的科学性和有效性。

本研究旨在解决这一问题，通过组建一个跨学科的专家共识小组，为基于真实世界数据的时间至事件终点建立明确的定义，并探讨这些定义在癌症登记数据中的适用性。研究团队由七名流行病学专家、一名统计学家以及七名具有胃肠肿瘤学经验的医学专家组成，涵盖了从临床实践到数据处理的多个领域。该小组通过两轮讨论，就九种时间至事件终点的定义达成一致，其中包括复发无病生存期（recurrence-free survival）、复发率（recurrence rate）、局部复发率（local recurrence rate）、区域复发率（locoregional recurrence rate）、远处复发率（distant recurrence rate）、无进展生存期（progression-free survival）、进展率（progression rate）、治疗失败率（treatment failure rate）和总生存期（overall survival）。然而，对于“真实世界数据无病生存期”（disease-free survival）的定义，专家们未能达成一致，主要争议在于是否应将其他器官的第二原发癌纳入该终点的计算中。

研究团队将这些定义应用于荷兰癌症登记系统（Netherlands Cancer Registry, NCR）中的胃肠癌患者数据，以验证其可行性。NCR是一个基于全国人口的癌症登记系统，记录了所有新诊断的恶性肿瘤病例，并通过自动病理档案和国家医院护理登记系统获取患者的临床和肿瘤特征信息。研究团队特别关注了不同类型的胃肠癌，包括食管癌、胃癌、结直肠癌和胰腺癌，并根据患者是否接受根治性治疗或姑息性治疗，将研究分为两个主要部分：根治性治疗组和姑息性治疗组。对于根治性治疗组，研究对象为I-III期疾病患者，而姑息性治疗组则为IV期疾病患者，且接受系统治疗（如化疗或靶向治疗）。

在计算时间至事件终点时，研究团队采用了Kaplan-Meier分析方法，并在存在竞争风险的情况下使用累积发病率函数（cumulative incidence functions）。为了确保数据的准确性，研究团队特别强调了事件日期的确定方法，包括优先考虑临床或影像学确认的日期，其次是组织学或细胞学确认的日期，再者是首次门诊访问的日期，最后才是其他方式确认的日期。此外，对于某些终点（如无进展生存期和治疗失败率），研究团队建议在随访结束后的90天内将死亡事件纳入计算，以减少因随访截止时间而产生的偏差。

研究还指出了真实世界数据在时间至事件终点计算中可能面临的一些局限性。例如，NCR缺乏死亡原因的具体信息，这使得治疗失败率（treatment failure rate）无法计算。尽管如此，其他终点的计算仍然具有可行性，并且研究团队展示了在不同胃肠癌类型中这些终点的3年生存率或复发率。结果显示，这些终点在根治性治疗组和姑息性治疗组中均具有显著的临床意义，能够为研究人员提供有价值的数据，以评估治疗效果和疾病进展。

研究团队还提出了关于真实世界数据时间至事件终点的几项一般性建议。首先，所有终点的命名应明确表明其基于真实世界数据，以突出其与RCTs的区别。其次，研究应详细说明事件的定义和计算方法，包括随访时间的起始和结束日期，以及事件日期的确定依据。第三，对于涉及竞争风险的终点，应使用适当的统计方法进行处理，以避免对结果的高估。第四，研究应明确区分哪些事件属于同一癌症类型，哪些属于其他类型，尤其是在处理第二原发癌时。最后，研究应详细记录数据来源和评估方法，以确保结果的透明性和可重复性。

本研究的成果不仅为基于真实世界数据的时间至事件终点提供了标准化的定义，还为未来的研究提供了实用的指导。这些定义和推荐可以作为研究人员在使用真实世界数据时的参考框架，有助于提高数据的可比性和研究结果的解释能力。然而，研究团队也指出，这些定义在应用于其他国家、不同癌症类型或不同数据来源时可能需要进一步调整和验证。例如，不同国家的癌症登记系统可能在数据记录方式和随访机制上存在差异，这可能会影响时间至事件终点的计算和解释。因此，研究团队建议在后续研究中，结合具体的数据环境和临床实践，对这些定义进行适当的调整和补充。

此外，研究团队还强调了真实世界数据在癌症研究中的重要性。通过整合多种数据源，如病理报告、医院护理记录和死亡登记数据库，研究人员可以获得更全面的患者信息，从而更准确地评估治疗效果和疾病进展。然而，当前的真实世界数据在某些方面仍存在不足，例如复发和进展事件的记录不完整，这限制了时间至事件终点的计算精度。为此，研究团队建议采用自动化的数据提取技术，如自然语言处理（Natural Language Processing, NLP）和机器学习（Machine Learning, ML），以提高数据的完整性和准确性。同时，这些技术应与临床数据相结合，以确保数据的全面性和可靠性。

在实际应用中，真实世界数据时间至事件终点的计算需要考虑多个因素，包括数据的完整性和一致性、事件的定义和分类、随访时间的确定以及竞争风险的处理。这些因素不仅影响研究结果的准确性，还关系到研究结论的科学性和临床适用性。因此，研究团队建议在使用真实世界数据进行研究时，应严格按照定义进行数据处理，并在研究方法中详细说明所有相关细节，以确保研究的透明性和可重复性。

总体而言，本研究为基于真实世界数据的时间至事件终点提供了清晰的定义和实用的计算方法，为未来的研究奠定了基础。通过标准化这些定义，研究人员可以更有效地比较不同研究结果，提高临床决策的科学性和准确性。然而，研究团队也认识到，这些定义在不同环境下可能需要进行调整，以适应不同的数据源和临床实践。因此，未来的研究应进一步探索这些定义的适用性和改进空间，以确保其在更广泛的应用场景中能够发挥最大价值。