肺免疫预后指数在PD-L1表达水平低/阴性的非小细胞肺癌患者接受化疗免疫治疗中的影响：一项真实世界多中心回顾性研究

《ESMO Open》：Impact of the Lung Immune Prognostic Index in non-small-cell lung cancer patients with PD-L1-low/negative tumors receiving chemoimmunotherapy: a real-world multicenter retrospective study

化疗免疫治疗联合PD-L1低/阴性非小细胞肺癌患者预后与基础LIPI指数相关。日本9家医院回顾性分析176例患者，发现LIPI poor组中位PFS和OS分别为3.6个月和7.8个月，显著劣于良好/中等组（P<0.001）。多变量分析显示LIPI poor是独立预后因素（PFS HR 2.64，OS HR 2.82）。结论：基础LIPI指数可用于分层，需前瞻性验证。

　　在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现极大地改变了临床实践，特别是在晚期或复发性NSCLC的治疗中。尽管这些药物在PD-L1高表达（≥50%）的患者中显示出显著的疗效，但在PD-L1低表达或阴性（≤49%）的患者中，其治疗效果仍然有限。因此，识别可靠的生物标志物以预测这类患者对免疫联合化疗的反应，成为当前研究的重要方向。在这项研究中，科学家们评估了Lung Immune Prognostic Index（LIPI）在PD-L1低表达或阴性患者中的预后价值，以期为个体化治疗提供依据。

LIPI是一种基于血液参数的系统性炎症标志物，由Mezquita等人于2018年提出。该指数通过计算中性粒细胞与淋巴细胞的比值（dNLR）以及乳酸脱氢酶（LDH）水平，将患者分为良好、中等和较差三个类别。研究表明，LIPI在PD-L1高表达的NSCLC患者中能够有效预测免疫单药治疗的疗效，而近年来的回顾性研究也提示其可能在免疫联合化疗的背景下具有类似的预后价值。然而，由于研究对象的PD-L1表达水平不同，以及LIPI评估的时间点和定义存在差异，其在PD-L1低表达或阴性患者中的具体作用仍需进一步验证。

本研究纳入了日本九家医院的176名患者，时间跨度为2016年1月至2021年9月。这些患者均接受了免疫联合化疗作为一线治疗，且PD-L1表达水平为低或阴性。研究结果显示，LIPI的分类在治疗开始时即可显著预测患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。具体而言，较差LIPI的患者其PFS中位数为3.6个月，而良好或中等LIPI的患者则为9.0个月；在OS方面，较差LIPI患者的中位数为7.8个月，而良好或中等LIPI患者的中位数为23.9个月。这种差异在多变量分析中依然显著，表明LIPI在PD-L1低表达或阴性患者中具有独立的预后价值。

值得注意的是，尽管免疫联合化疗已被广泛应用于PD-L1低表达或阴性患者的治疗，但其疗效仍不如PD-L1高表达的患者。因此，寻找能够进一步细分患者群体的生物标志物显得尤为重要。LIPI作为一项简便且具有临床适用性的指标，其在免疫联合化疗背景下的应用，为医生在治疗前评估患者预后提供了新的工具。此外，研究还发现，PD-L1阴性状态本身也是一个重要的预后因素，患者的PFS和OS均较PD-L1低表达者更短，这进一步强调了PD-L1表达水平与治疗效果之间的关系。

在研究过程中，科学家们采用了多中心回顾性队列研究设计，以确保数据的多样性和代表性。通过收集患者的临床资料，包括治疗前的血液检查结果，研究人员能够准确地对LIPI进行分类。同时，他们还考虑了多种潜在的混杂因素，如PD-L1肿瘤比例评分（TPS）、东部肿瘤协作组（ECOG）表现状态（PS）、肝脏或脑转移情况、治疗方案以及患者的年龄等。这些变量在多变量分析中均被纳入模型，以评估其对PFS和OS的影响。

研究结果表明，LIPI在PD-L1低表达或阴性患者中具有重要的预后价值。在治疗开始时，较差LIPI的患者不仅在PFS和OS方面表现较差，而且其生存曲线与良好或中等LIPI的患者存在显著差异。这一发现支持了将LIPI作为一线治疗前风险分层工具的潜力，尤其是在PD-L1低表达或阴性的情况下。此外，研究还指出，PD-L1阴性状态与较差的预后相关，这可能意味着PD-L1阴性患者在免疫联合化疗中的获益有限，需要进一步探索其他潜在的生物标志物或治疗策略。

在讨论部分，研究者回顾了相关文献，指出LIPI在免疫单药治疗中的预后价值已得到广泛认可，而在免疫联合化疗中的作用尚存争议。Xiong等人在一项回顾性研究中发现，治疗过程中动态评估的LIPI与治疗反应和PFS相关，但并未明确其在治疗开始时的独立预后价值。而Zhu和Zhang的研究则显示，良好LIPI的患者在免疫联合化疗后表现出更好的预后，但该研究并未专注于PD-L1阴性患者。因此，本研究的发现具有一定的独特性，它聚焦于PD-L1低表达或阴性患者，确认了LIPI在治疗开始时的独立预后价值。

此外，研究还发现，ECOG PS 2和基于atezolizumab的治疗方案在调整后的分析中显示出一定的预后关联。然而，由于这些子组的样本量较小，可能存在选择偏倚或混杂因素，因此其结果需谨慎解读。这提示在临床实践中，尽管这些因素可能对患者预后产生影响，但它们的临床意义仍需在更大的样本量和前瞻性研究中进一步验证。

研究的局限性也值得提及。首先，由于样本量相对较小（176例），且研究设计为回顾性，因此可能存在选择偏差和残留的混杂因素。其次，治疗方案的多样性（如使用pembrolizumab或atezolizumab）以及某些子组（如ECOG PS 2或atezolizumab治疗组）的样本量有限，这在一定程度上影响了子组分析的统计效力。最后，研究仅限于日本的单个国家，因此其结果在国际范围内的适用性可能受到限制。尽管如此，该研究的多中心设计以及对PD-L1低表达或阴性患者的聚焦，增强了其临床相关性，并为未来更大规模、更广泛的前瞻性研究奠定了基础。

综上所述，这项研究通过多中心回顾性分析，确认了LIPI在PD-L1低表达或阴性NSCLC患者中具有独立的预后价值。这一发现不仅为临床医生提供了新的风险分层工具，也为未来的个体化治疗策略提供了科学依据。然而，为了进一步验证这些结果并优化治疗方案，仍需进行更大规模、多中心的前瞻性研究。此外，探索其他可能的生物标志物，以及评估联合治疗（如抗血管生成药物）对LIPI较差患者的潜在益处，也是未来研究的重要方向。通过这些努力，有望提高PD-L1低表达或阴性NSCLC患者的治疗效果，改善其预后。