铜催化的炔烃分子内磷酸化反应：实现六元含磷杂环化合物的简单区域选择性和立体选择性合成

《European Journal of Organic Chemistry》：Copper‐Catalyzed Intramolecular Hydrophosphorylation of Alkynes: Straightforward Regio‐ and Stereoselective Access to Six‐Membered Phosphorus Heterocycles

铜催化内酯式磷酸化反应合成六元磷杂环氧化物，以Cs2CO3为碱，在toluene中60℃反应3小时，实现区域和立体选择性加成，产率89%，机理涉及铜磷化合物的6-外-对位环化。

　　本研究介绍了一种创新的合成策略，通过铜催化的分子内羟基磷化反应，利用碳酸铯作为碱，高效地构建含磷的六元环化合物——1,4-氧磷氮烷氧化物。该方法在温和的条件下进行，不仅实现了区域选择性和立体选择性，而且产率良好至优秀。这种反应路径被归类为反式6-外环化（anti 6-exo-dig）反应，为含磷杂环化合物的合成提供了新的可能性。含磷杂环化合物因其广泛的应用价值，吸引了合成化学家和药物化学家的极大关注。它们在化学、农业化学以及制药科学中扮演着重要角色，尤其在具有生物活性的天然产物和药物分子中经常出现。这类化合物展现出多种生物活性，包括抗菌、抗炎、抗氧化、酶抑制以及抗肿瘤等特性。因此，开发高效的合成方法对于构建这类化合物具有重要意义。

从合成化学的角度来看，建立快速且高效的构建含磷杂环结构的方法一直是研究的热点。许多策略已经被开发出来，通过形成碳-氧、碳-氮或碳-碳键来合成含磷杂环化合物。其中包括金属催化的C-H键活化/环化反应、分子内C-H胺化反应、亲核取代反应以及环闭烯烃复分解反应等。然而，能够形成磷-碳键的合成方法相对较少。已知的几种方法包括分子内羟基磷化反应、Kabachnik–Fields缩合反应以及Michaelis–Arbuzov反应。其中，羟基磷化（phosphinyl/phosphoryl）反应被认为是合成含磷化合物的一种最具原子经济性的方法。这些反应通常涉及磷化物或磷氧化物对碳-碳双键或三键的加成，但其在区域选择性和立体选择性方面仍存在一定的挑战。

在本研究中，我们选择了特定的分子作为模型，即含有对位炔基的次级磷氧化物，并通过铜催化剂实现了高效的分子内羟基磷化反应。为了优化反应条件，我们系统地测试了多种催化剂、碱、溶剂以及反应温度和时间。实验结果表明，使用碳酸铯作为碱，铜碘（CuI）作为催化剂，并在无水甲苯中于60°C反应3小时，可以实现最佳的产率和立体选择性。值得注意的是，不同催化剂的使用对产物的立体选择性产生显著影响，例如，当使用铜氧化物时，反应未能有效进行，仅能回收起始原料。此外，溶剂的选择也对反应结果产生影响，其中甲苯被证实为最合适的溶剂。

通过这一反应，我们成功地合成了一系列六元环含磷杂环化合物，包括氧磷氮烷氧化物和氮磷氮烷氧化物。实验结果表明，这些化合物在多种取代基条件下均能良好地反应，如烷基、芳基、硅基和锗基取代的炔基化合物。然而，某些化合物在反应后会发生降解，导致无法分离纯化。此外，当反应底物中引入了电子供体基团（如甲基）时，反应依然高效，产率保持在较高水平，并且产物的立体选择性依然良好。对于含有烯基取代的底物，反应仅在特定条件下有效，如当底物为2k时，可以得到对应的环状产物，但其为两种对映体的混合物；而底物2l则发生部分降解，未能完成环化反应。

在尝试构建七元环结构时，反应未能成功，表明当前的反应条件更适用于六元环的合成。为了进一步理解该反应的机理，我们基于文献资料提出了一个可能的催化反应路径。首先，碳酸铯通过去质子化作用激活次级磷氧化物2a，形成铜磷氧化物中间体II（步骤A-B）。随后，该中间体通过6-外环化（6-exo-dig）路径发生环化反应，形成反式（Z）构型的乙烯基铜中间体III（步骤C）。最终，乙烯基铜中间体III与另一分子的2a反应，生成目标产物（Z）-3a，并形成新的铜磷氧化物I（步骤D）。如果炔基未被铜催化剂活化，则去质子化步骤会生成铜磷氧化物IV（步骤B'），进而发生顺式（E）加成，生成（E）-III中间体，最终在有2a存在的情况下生成次要产物（E）-3a（步骤D'）。这一反应路径表明，铜催化剂对炔基的活化在控制反应的立体选择性方面起着关键作用。

此外，我们还探讨了反应的底物范围。实验结果显示，该反应能够容忍多种取代基，包括烷基、芳基、硅基和锗基，表明其具有广泛的适用性。然而，某些特定的取代基可能导致反应效率下降或产物降解。例如，当Z基为硫原子时，反应几乎完全降解，而当Z基为氢原子时，反应则未能有效进行，仅能回收起始原料。这提示我们，在选择底物时需考虑取代基的种类及其对反应的影响。

本研究的实验部分详细描述了反应的实施过程。所有反应均在氩气气氛下进行，使用经过烘烤的玻璃器皿以避免杂质污染。溶剂如四氢呋喃（THF）和甲苯均经过严格的纯化处理，确保其无水状态。反应过程中使用薄层色谱法（TLC）进行监测，以评估反应的进行情况。产物的纯化则通过硅胶柱层析完成，确保得到高纯度的产物。此外，我们还采用核磁共振光谱（NMR）对产物进行结构确认，包括氢谱（1H NMR）、碳谱（13C{1H} NMR）和磷谱（31P{1H} NMR），以确定反应是否成功以及产物的结构是否符合预期。红外光谱（IR）和高分辨率质谱（HRMS）也用于进一步验证产物的结构和分子量。

总的来说，这项研究成功开发了一种高效的、原子经济性的合成策略，用于构建含磷杂环化合物。该方法不仅在温和条件下进行，而且具有良好的区域选择性和立体选择性，适用于多种取代基的炔基化合物。这些结果展示了磷-碳键形成反应在构建含磷杂环结构中的巨大潜力，为未来的药物合成和材料科学提供了新的工具。此外，研究还揭示了铜催化剂在控制反应立体选择性方面的重要作用，这为进一步优化反应条件和探索更多反应路径提供了理论依据。本研究的成果不仅有助于理解含磷杂环化合物的合成机制，也为相关领域的研究人员提供了可借鉴的合成方法。