《European Journal of Cancer》：Association of neoadjuvant chemotherapy dose intensity with pathological complete response and event-free survival in HER2-negative early breast cancer
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新辅助化疗剂量强度与早期乳腺癌病理完全缓解率及无事件生存率的相关性研究。
罗伯托·布奥纳尤托（Roberto Buonaiuto）|费德里卡·马托拉纳（Federica Martorana）|保拉·马里诺（Paola Marino）|费德里卡·曼贾科蒂（Federica Mangiacotti）|阿尔多·卡尔塔维图罗（Aldo Caltavituro）|弗朗切斯科·拉·斯皮纳（Francesco La Spina）|保拉·特拉萨科（Paola Trasacco）|亚历山德拉·隆戈巴尔迪（Alessandra Longobardi）|维多利亚·莫利纳罗（Vittoria Molinaro）|玛丽亚·莱蒂齐亚·卡塔尔多（Maria Letizia Cataldo）|玛蒂娜·帕柳卡（Martina Pagliuca）|米凯利诺·德·劳伦蒂斯（Michelino De Laurentiis）|马里奥·朱利亚诺（Mario Giuliano）|格拉齐亚·阿尔皮诺（Grazia Arpino）|保罗·维涅里（Paolo Vigneri）|卡米内·德·安杰利斯（Carmine De Angelis）
意大利那不勒斯80131，马里亚诺·塞莫拉街52号，G.帕斯卡尔基金会国家肿瘤研究所IRCCS乳腺与胸部肿瘤科
摘要
背景
在早期乳腺癌（eBC）中，新辅助化疗（NACT）的疗效可能会因剂量延迟或减少而受到影响。相对剂量强度（RDI，即实际给予的化疗剂量与计划剂量的比率）的降低可能导致临床效果下降，但这一领域的相关实际数据非常有限。
方法
我们回顾性地分析了在两家意大利医疗机构接受新辅助化疗的HER2阴性eBC患者的数据。我们使用85%的阈值对RDI进行了分类评估，并进行了连续评估。通过回归分析，我们研究了RDI与病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）之间的关联。
结果
共纳入365名患者，其中218名为三阴性（TN）患者，147名为激素受体阳性（HR+）患者。在TN组中，63.3%的患者接受了高RDI。单变量和多变量分析均显示，高RDI与较高的pCR率显著相关（分类RDI：OR 3.15，p < 0.001；连续RDI：OR 1.05，p < 0.001）。单变量分析还显示，高RDI与EFS的改善相关（分类RDI：HR 0.48，p = 0.010；连续RDI：HR 0.98，p = 0.011）；然而，在调整了pCR、年龄、分期和剂量密集化疗因素的多变量模型中，这种关联不再显著。在HR+组中，88.4%的患者接受了高RDI，但未观察到RDI与pCR之间的关联。尽管如此，调整年龄、分期和治疗方案后，高RDI仍与EFS的改善显著相关（分类RDI：HR 0.29，p = 0.006；连续RDI：HR 0.96，p = 0.004）。
结论
在高RDI的情况下，HER2阴性eBC患者的临床疗效得到改善。在治愈性治疗中，维持最佳RDI对于最大化治疗效果至关重要。
引言
新辅助化疗（NACT）常用于提高早期乳腺癌（eBC）患者的局部疾病控制率和长期预后[1]。严格遵守规定的NACT剂量和方案对于确保最佳治疗效果至关重要[2][3]。然而，为了管理治疗相关的毒性，经常需要减少剂量或延迟治疗，这可能会影响治疗效果[4]。这些调整可能对短期结果（如病理完全缓解（pCR）和长期结果（包括无事件生存期（EFS））产生不利影响[5][6]。
在一项针对II/III期eBC患者的大型回顾性研究中，无论采用何种化疗方案、肿瘤分期或Charlson合并症指数（CCI），治疗周期间超过7天的延迟都与5年死亡率增加有关[7]。另一项包含1345名eBC患者的回顾性分析表明，累积剂量低于计划剂量的85%，以及早期剂量减少，都与较差的无疾病生存期和总生存期（OS）显著相关[8]。在一项随机三期试验中，接受至少85%计划剂量的患者与仅接受60–84%剂量的患者相比，复发-free生存率和OS率显著提高[9]。
化疗剂量减少和治疗延迟通过相对剂量强度（RDI）这一标准化指标来衡量，RDI定义为实际给予的化疗剂量与计划剂量的比率。通常认为RDI ≥ 85%是获得化疗全部治疗效果的最低可接受阈值[10][11][12][13]。
尽管如此，实际临床环境中RDI与NACT疗效之间的关系仍需进一步研究。在本研究中，我们探讨了RDI对接受NACT治疗的三阴性（TN）和激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）eBC患者临床结果（pCR和EFS）的影响。
研究人群
这项回顾性多中心研究纳入了2018年2月至2023年10月在两家意大利肿瘤中心（那不勒斯费德里科二世大学和卡塔尼亚米斯特里比安科Humanitas临床研究所）接受NACT治疗的HER2阴性eBC患者。本研究遵循赫尔辛基宣言的原则，并获得了当地伦理委员会的批准（批准编号：331/2024）。临床和病理数据以及详细信息
统计分析
使用皮尔逊相关系数（Pearson’s correlation）和t检验来评估二分类RDI与连续变量之间的关联，卡方检验用于评估RDI与分类变量之间的关联。通过单变量和多变量逻辑回归模型评估RDI与pCR之间的关联。无事件生存期定义为从诊断到发生以下任何事件的时间：局部复发、远处复发、任何原因导致的死亡或第二种癌症的诊断结果
共纳入365名接受NACT治疗的HER2阴性eBC女性患者。其中218人（59.7%）为三阴性（TN）患者，147人（40.3%）为激素受体阳性（HR+）患者。按照临床实践，接受剂量密集化疗方案的患者接受了中性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的预防性治疗。表1报告了两个组的患者特征。讨论
多项研究表明，在eBC治疗中严格遵守规定的化疗剂量和方案对于提高临床疗效至关重要[14]。在这项回顾性分析中，我们评估了现代实际患者群体中NACT RDI的影响。鉴于TN和HR+乳腺癌亚型在生物学和临床上的差异，包括它们不同的化疗敏感性特征[15]，我们分别分析了这两个亚组。
结论
在我们的研究中，高RDI与TN患者的pCR率提高以及HR+/HER2-患者的EFS改善显著相关。这些发现强调了维持最佳剂量强度以保持化疗疗效和改善长期预后的重要性。需要进行更大规模的前瞻性研究来验证这些观察结果，并根据不同的化疗方式调整RDI阈值。
作者贡献声明
玛丽亚·莱蒂齐亚·卡塔尔多（Maria Letizia Cataldo）：撰写、审稿与编辑。玛蒂娜·帕柳卡（Martina Pagliuca）：撰写、审稿与编辑。米凯利诺·德·劳伦蒂斯（Michelino De Laurentiis）：撰写、审稿与编辑、数据可视化、验证、监督。罗伯托·布奥纳尤托（Roberto Buonaiuto）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、数据分析、数据管理、概念构建。费德里卡·马托拉纳（Federica Martorana）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、数据分析。弗朗切斯科·拉·斯皮纳（Francesco La Spina）：数据管理。保拉·特拉萨科（Paola Trasacco）：伦理批准
本研究遵循赫尔辛基宣言中的伦理标准进行。伦理批准来自Campania 3伦理委员会（批准编号：331/2024）。
资金支持
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。
利益冲突声明
FM报告了来自吉利德（Gilead）的机构资助，以及来自安进（Amgen）、 Daiichi-Sankyo；Eli-Lilly、Gilead、GSK、诺华（Novartis）、辉瑞（Pfizer）和罗氏（Roche）的咨询角色和酬金。MP报告了来自吉利德的机构资助以及来自Ipsen的差旅费用报销；MDL报告了与罗氏（Roche）、诺华（Novartis）、武田（Takeda）、礼来（Lilly）、Pierre Fabre、阿斯利康（AstraZeneca）、MSD、Seagen、吉利德（Gilead）、Daiichi Sankyo、Tomalab、Genetic、辉瑞（Pfizer）和Menarini的关系。MDL还报告了与罗氏（Roche）、诺华（Novartis）、武田（Takeda）、礼来（Lilly）、Pierre Fabre、阿斯利康（AstraZeneca）、MSD、Seagen、Gilead、Daiichi Sankyo的关系。
