《European Journal of Medicinal Chemistry》：ALDH1A inhibitors: Research advances in cancer therapeutics
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ALDH1A作为癌症干细胞和化疗耐药的关键调控酶，其抑制剂开发在肿瘤治疗中具有重要价值。当前研究聚焦于通过结构优化提升小分子抑制剂的选择性、活性和药代动力学特性，以克服现有抑制剂存在的亚型非特异性、细胞活性不足及生物利用度低等问题。本文系统综述了ALDH1A的结构特征、功能机制及其抑制剂的结构-活性关系研究进展，并探讨了未来开发方向。
赵先先|文翔|陈吉|郭新晨|张继发|王玉熙
中国四川省成都市四川大学华西医院呼吸健康与多发病国家重点实验室分子靶向研究与开发实验室肺病与重症监护医学系，邮编610041
摘要
醛脱氢酶1A（ALDH1A）是一种胞质酶，在肿瘤发生、癌症进展和治疗抵抗中起着关键作用，它通过维持各种恶性肿瘤的癌干细胞特性来发挥作用。ALDH1A的失调与许多人类疾病的进展有关，包括多种癌症、代谢紊乱和神经退行性疾病。因此，ALDH1A是一个有前景的治疗靶点，这突显了开发针对ALDH1A的小分子抑制剂的迫切需求。近年来，研究团队开发了一系列高选择性和强效的ALDH1A抑制剂（例如基于香豆素的化合物、双硫仑衍生物）。这些抑制剂表现出显著的抗肿瘤效果、低细胞毒性和良好的药代动力学特性，显示出广泛的临床潜力。本文综述了ALDH1A家族在多种癌症治疗中的应用和最新进展，特别关注了小分子抑制剂的结构优化和构效关系（SAR）、作用机制以及未来的发展方向。这项工作对于促进新型小分子抑制剂的临床转化和提高克服药物抵抗的策略具有重要意义。
引言
醛脱氢酶（ALDH）是一种广泛存在于动物和植物中的关键酶，可催化醛类的代谢[1]。在辅酶NAD+/NADP+的存在下，它可以将醛类氧化为相应的羧酸，从而避免其毒性[2,3]。在人类基因组中的19个功能性ALDH基因中，ALDH1亚组（主要位于9q21染色体上[4]）是最重要的亚组之一，包括ALDH1A1、ALDH1A2和ALDH1A3等六个基因[5,6]。
ALDH1在多种组织的干细胞（SCs）中表达[2]，在造血祖细胞、神经干细胞和脂肪干细胞中的活性相对较高[7]，这表明它与细胞干性密切相关。该酶参与干细胞的核心功能，包括自我保护、分化和扩增[8]。它还通过代谢解毒机制保护细胞免受环磷酰胺和4-羟基环磷酰胺（4-HC）等细胞毒性物质的损伤[9]。
与在正常组织中的低表达水平相比，ALDH1在癌症中高度表达。它与癌干细胞的干性维持和DNA修复有关，因此被认为是癌干细胞的标志物[10]。此外，由于其在药物抵抗和实体瘤复发中的作用，ALDH1近年来已成为研究人员探索针对癌干细胞疗法的关键靶点（图1）。
ALDH1A亚家族由55-kDa的胞质四聚体酶组成，其成员之间的氨基酸序列相似度高达70%。它在视黄酸（RA）信号传导中起核心作用——催化视黄醛不可逆地转化为RA。RA进入细胞核后，可激活视黄酸受体（RARs）、视黄酸X受体（RXRs）和过氧化物酶体增殖激活受体β/δ（PPARβ/δ），从而调节超过500个基因的转录，以维持人类发育和器官稳态[11,12]。此外，ALDH1A通过RA代谢维持癌干细胞的特性[9]。例如，它激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路[13]，与雌激素受体α（ERα）/PPARβ/δ形成异二聚体以抑制细胞凋亡，并促进细胞存活和增殖[3,14]。它还通过清除活性氧（ROS）和有毒醛类参与疾病进展和药物抵抗过程[15]，以及调节USP28/MYC[16]、HIF-1α/VEGF和Wnt/β-连环蛋白[17]等信号通路（图2）。因此，深入研究ALDH1A的功能机制不仅有助于揭示其在生理和病理过程中的作用，还为开发新的预后生物标志物和治疗策略提供了见解。
鉴于ALDH1A抑制剂在肿瘤治疗、干细胞调控和视黄酸信号通路干预方面的潜在应用，许多药物化学家对针对ALDH1A的治疗药物进行了广泛研究，并鉴定出几种有价值的小分子ALDH1A抑制剂。然而，这类抑制剂的开发和临床应用仍面临许多挑战。首先，大多数现有的ALDH1A抑制剂缺乏亚型选择性，常常对ALDH1A1、ALDH1A2和ALDH1A3等多种亚型产生广谱抑制作用。这种非特异性效应可能导致脱靶效应，增加毒性和副作用的风险，并限制其治疗窗口。其次，许多抑制剂在细胞水平上的活性较低，难以实现有效的药理效果。此外，一些化合物的药代动力学特性较差，如口服生物利用度低和体内半衰期短，这显著影响了它们在体内的持续暴露和疗效。这迫切需要应用新技术和药物设计方法来开发具有更高亚型选择性、更强细胞活性和更好药代动力学特性的新型ALDH1A抑制剂。因此，本文将详细阐述ALDH1A的蛋白质结构和生物学功能，并讨论其与疾病的相关性。我们将重点讨论ALDH1A抑制剂的设计思路、构效关系（SAR）和生物学活性评估，并强调其局限性和未来的发展方向。我们希望这一分析能为开发针对ALDH1A的新型小分子抑制剂提供一些见解。
部分摘录
结构
人类ALDH1A亚家族包括三种异构酶：ALDH1A1、ALDH1A2和ALDH1A3。ALDH1A2和ALDH1A3基因位于15号染色体上，而ALDH1A1基因位于9号染色体上。人类ALDH1A2基因的可变剪接可能产生四种ALDH1A2异构体，其中异构体1被认为是标准序列。异构体2与标准序列的不同之处在于缺失了228–265位残基。
总体而言，ALDH1A1、ALDH1A2和ALDH1A3具有相似的拓扑结构
ALDH1A1抑制剂
ALDH1A1在多种组织中广泛表达，包括大脑、肝脏、肾脏、脂肪组织、晶状体和视网膜[62]。先前的研究已经明确表明，ALDH1A1的过表达与不良预后、肿瘤侵袭性和对常规化疗的抵抗性相关。尽管已经出现了许多ALDH1A1抑制剂，为治疗各种疾病带来了希望，但仍存在挑战，例如对其他ALDH同工酶的选择性较差
结论
醛脱氢酶1A（ALDH1A）在调节癌干细胞的特性和化疗抵抗性方面起着关键作用[102,103]。其抑制剂在癌症治疗中显示出显著潜力[104]。本文首先介绍了ALDH1A亚家族的结构和功能，以证明其作为治疗靶点的价值。然后重点总结了针对ALDH1A1、ALDH1A2和ALDH1A3的小分子抑制剂的结构优化和设计策略
作者贡献声明
赵先先：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿。文翔：撰写 – 审稿与编辑，资源获取，实验研究。陈吉：验证，实验研究。郭新晨：验证。张继发：资源获取，概念构思。王玉熙：资金筹集，概念构思。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（编号82473782）、中央科技发展引导基金项目（编号2024ZYD0130）和四川省科技计划（编号2025ZNSFSC0687）的支持。
