5′-取代的C2-己炔基-4′-硫腺苷类似物的构效关系分析：作为具有可调选择性和抗炎活性的双重A2A/A3腺苷受体激动剂

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Structure-activity relationship analysis of 5′-substituted C2-hexynyl-4′-thioadenosine analogs as dual A 2A/A 3 adenosine receptor agonists with tunable selectivity and anti-inflammatory activity

双靶点配体协同拮抗CGRP受体并激活5-HT1F受体，通过外围限制减少中枢副作用，显著抑制CGRP信号通路及ERK/CREB磷酸化，有效缓解偏头痛相关痛觉过敏。

　　这项研究聚焦于开发一种新型的双靶点配体，这种配体能够同时拮抗降钙素基因相关肽（CGRP）受体并激活血清素5-HT1F受体。该策略旨在通过抑制CGRP信号通路，提高抗偏头痛的疗效，同时避免由5-HT1F受体激活引发的中枢神经系统副作用，例如嗜睡。CGRP在偏头痛的发病机制中扮演着关键角色，而5-HT1F受体则被认为是调节三叉神经血管系统的重要靶点。因此，设计一种同时作用于这两个靶点的化合物，有望实现更高效的治疗效果，并减少不必要的副作用。

在研究中，作者采用了一种基于结构的策略来识别针对G蛋白偶联受体（GPCR）的双靶点配体。通过结合计算建模和药理筛选，研究人员设计出了一系列化合物，这些化合物能够同时抑制CGRP受体并激活5-HT1F受体。其中，化合物17a（PCC0105005）表现出优异的抗偏头痛潜力，其在纳摩尔浓度下即可同时影响CGRP和5-HT1F受体。药代动力学分析表明，该化合物具有快速吸收、持续的血浆暴露以及有限的脑渗透特性，这有助于降低中枢神经系统副作用，同时保持外周疗效。

在体内实验中，PCC0105005显著缓解了偏头痛模型中的躯体性和颅面部痛觉过敏症状。研究人员使用了经过验证的偏头痛评估模型，发现该化合物能够抑制CGRP的合成并减弱ERK/CREB的磷酸化，从而将偏头痛症状与c-Fos的激活联系起来。c-Fos是一种与痛觉敏化密切相关的关键介质，其激活可能在偏头痛的发展过程中起到重要作用。这些发现不仅为开发双靶点CGRP拮抗剂/5-HT1F激动剂提供了临床前的基础，也为探索协同治疗策略对抗偏头痛开辟了新的方向。

偏头痛不仅是一种头痛症状，更是一种复杂的神经性疾病。根据世界卫生组织（WHO）的数据，偏头痛在50岁以下人群中位列第三大常见疾病。作为一种高度常见的神经血管性疾病，偏头痛会导致显著的残疾，表现为反复发作的严重头痛，常伴随恶心、畏光和/或畏声等症状。自FDA批准首个特异性抗偏头痛药物——舒马普坦（Imitrex?）以来，许多药物已被用于临床实践，例如钙通道阻滞剂、抗抑郁药、抗癫痫药和抗高血压药。然而，这些药物仍然存在一些局限性，包括疗效不足和不良反应较多，导致部分患者不得不中断治疗。

随着对偏头痛发病机制的深入研究，越来越多的证据表明三叉神经血管系统的激活在偏头痛的发展过程中起着关键作用，特别是CGRP这一神经肽。CGRP的释放会加剧疼痛信号的传递，因此，直接阻断CGRP或其受体的治疗策略被广泛应用于预防和终止偏头痛发作。近年来，开发针对CGRP受体的小分子拮抗剂（gepants）取得了显著进展，这些药物在急性偏头痛治疗和预防性治疗中均表现出良好的疗效。例如，静脉注射的奥利塞帕坦（olcegepant，编号3）在2000年代初被批准用于急性偏头痛治疗，但后来因肝毒性以及制剂问题而被终止使用。

值得注意的是，第一代gepants所表现出的肝毒性并非由于CGRP受体拮抗作用，而是与这些化合物的结构特性有关。第二代gepants，如乌布罗帕坦（ubrogepant，编号4）和利美西坦（rimegepant，编号5），通过分子优化提高了生物利用度，并表现出更好的安全性。其中，乌布罗帕坦在2019年成为首个被FDA批准用于成人急性偏头痛治疗的gepant。利美西坦则被FDA和EMA批准用于偏头痛的急性干预和预防性治疗，其独特的口腔崩解片剂型有助于通过快速口腔释放提高药物的生物利用度。

第三代gepants则提供了更多样化的给药途径，例如鼻腔给药。其中，扎韦格帕坦（zavegepant，编号6）是首个采用鼻腔给药方式的gepant，并获得了FDA的批准。这种给药方式为那些因恶心或呕吐而无法耐受口服药物的患者提供了一种新的治疗选择。此外，研究人员发现，外周受限的CGRP受体是gepants的主要作用靶点，临床剂量下在偏头痛患者中对中枢受体的占有率较低，这有助于减少中枢副作用的发生。

为了进一步提高抗偏头痛的疗效，研究人员提出了一种结合CGRP拮抗剂和5-HT1F激动剂的治疗策略。这种策略能够同时作用于不同的偏头痛通路，从而实现更全面的治疗效果。同时，开发外周受限的5-HT1F激动剂，可以避免由血脑屏障渗透引发的中枢神经系统不良反应，如眩晕、嗜睡、恶心、疲劳和异常感觉等。这些副作用通常与5-HT1F受体的高脂溶性有关，而第二代gepants则通过优化结构减少了这些不良反应的发生。

综上所述，这项研究通过结构导向的方法，成功设计并合成了一种同时拮抗CGRP受体并激活5-HT1F受体的化合物。该化合物在体内实验中表现出显著的抗偏头痛效果，并通过药代动力学分析验证了其外周受限的特性。这一发现不仅为开发新型双靶点抗偏头痛药物提供了理论依据，也为未来临床应用奠定了基础。同时，研究还强调了在药物开发过程中，结合计算建模和实验验证的重要性，以确保药物的安全性和有效性。此外，该研究还探讨了不同代gepants的结构优化及其在临床应用中的表现，为药物研发提供了有价值的参考。

在化学合成过程中，所有化学品和溶剂均购自商业供应商，并在使用前未进行进一步纯化，除非特别说明。反应进程和化合物的鉴定通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行，所使用的仪器为Shimadzu LCMS-8040。核磁共振（NMR）谱图，包括氢谱（400 MHz）、碳谱（101 MHz）和氟谱（400 MHz），则在Bruker Avance 400光谱仪上获取。四甲基硅烷（TMS）作为内标物用于氢谱和碳谱的分析，以确保数据的准确性。

在作者贡献方面，研究团队成员各司其职，共同推动了本研究的完成。其中，方霞邹负责撰写原始稿件、验证实验数据、项目管理以及方法设计；毛雨桐负责项目管理、方法设计以及数据整理；李春梅负责实验探究和概念提出；王文燕负责软件分析和实验探究；张文静负责项目管理；王宏波负责撰写和编辑稿件以及项目管理；田景伟负责撰写和编辑稿件、项目管理以及概念提出；朱晓音负责撰写和编辑稿件以及概念提出。这些分工体现了团队合作在科学研究中的重要性。

在利益冲突声明中，作者表示他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本研究的报告。这一声明确保了研究的客观性和透明度，使读者能够信任研究结果的真实性。最后，在致谢部分，作者对支持本研究的多个项目和基金表示感谢，包括国家自然科学基金（82204221）、泰山工业专家计划（tscx202312146）、烟台市及以上专家专项支持基金、烟台市科技项目（2023XDRH008）以及山东省重大基础研究专项（ZR2024ZD21）。这些资金支持为研究提供了必要的资源和条件，使研究得以顺利进行。

总之，这项研究通过结构导向的方法，探索了双靶点G蛋白偶联受体配体的设计策略，并成功开发出一种同时拮抗CGRP受体并激活5-HT1F受体的化合物。该化合物在体内实验中表现出显著的抗偏头痛效果，并通过药代动力学分析验证了其外周受限的特性。这一发现不仅为开发新型抗偏头痛药物提供了理论依据，也为未来的临床应用奠定了基础。同时，研究还强调了在药物开发过程中，结合计算建模和实验验证的重要性，以确保药物的安全性和有效性。此外，该研究还探讨了不同代gepants的结构优化及其在临床应用中的表现，为药物研发提供了有价值的参考。