抗糖尿病药物靶点扰动可调节主动脉瘤的易感性

《European Journal of Pharmacology》：Anti-diabetic drug target perturbation modulates susceptibility to aortic aneurysm

主动脉瘤防治药物靶点研究；孟德尔随机化；PRKAB1基因；二甲双胍；INSR基因；胸主动脉瘤；高密度脂蛋白；甘油三酯；药物机制；eQTL联盟

　　腹主动脉瘤（Aortic Aneurysm, AA）是一种高度致命的疾病，主要包括腹主动脉瘤（Abdominal Aortic Aneurysm, AAA）和胸主动脉瘤（Thoracic Aortic Aneurysm, TAA）。这种疾病常常导致突发性主动脉破裂，每年全球因此死亡的人数约为172,000例。尽管手术修复被认为是治疗无症状和有症状的AAA、TAA以及主动脉破裂的唯一有效方法，但随着微创技术和人工血管替代的不断发展，这些治疗方法的耐久性仍然受到关注，因为存在后续主动脉破裂的可能。因此，开发有效的药物治疗策略以限制AAA和TAA的生长和破裂成为医学界的重要课题。

目前，针对AAA和TAA的预防性或治疗性药物仍然缺乏，但一些抗糖尿病药物在动物模型中显示出潜在的保护作用。例如，一些降糖药物如钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂以及胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂在实验中被观察到可能对AA的形成具有抑制作用。然而，这些药物在临床试验中的效果尚未得到明确证实。尽管有观察性研究初步支持了二甲双胍在预防AA破裂方面的益处，但由于选择偏差和治疗偏差等因素的影响，其确切效果仍存疑。

鉴于传统观察性研究在评估药物与疾病之间的因果关系时存在诸多局限，如混杂因素和偏倚问题，因此需要更严谨的方法来探索抗糖尿病药物对AA的影响。本文采用了一种称为药物靶点孟德尔随机化（Drug-Target Mendelian Randomisation, MR）的研究方法，该方法利用编码药物靶点的基因的遗传变异作为工具变量（Instrumental Variables, IVs），从而推断药物暴露与AA之间的因果关系。这种方法可以有效减少潜在的偏倚，为药物靶点与疾病之间的关联提供更可靠的证据。

研究过程中，我们结合了FinnGen R10和UK Biobank的基因组数据，以及eQTLGen联盟的基因表达数据，对10种抗糖尿病药物的靶点进行了分析。这些靶点包括了多个与血糖调节相关的基因，如PRKAB1、INSR等。通过逆方差加权孟德尔随机化（Inverse-Variance Weighted MR, IVW-MR）分析，我们发现PRKAB1基因的变异与AAA和TAA的风险降低显著相关。具体而言，在发现阶段的分析中，PRKAB1与AAA的比值比（OR）为0.92（95%置信区间：0.88–0.97，P=0.003），而在元分析阶段的OR为0.93（95%置信区间：0.89–0.97，P<0.001）。同样，对于TAA，发现阶段的OR为0.90（95%置信区间：0.86–0.94，P<0.001），元分析阶段的OR为0.92（95%置信区间：0.88–0.96，P=0.002）。这些结果表明，PRKAB1基因的调控可能在AA的预防中起到关键作用。

进一步的中介分析显示，PRKAB1对AAA形成的影响部分通过提高高密度脂蛋白（HDL）浓度和降低甘油三酯（TG）水平实现。具体而言，PRKAB1的15.3%（P=0.021）和11.7%（P=0.038）的效应分别被这两种代谢指标所中介。这表明，PRKAB1可能通过调节血脂水平来发挥其对血管的保护作用，而不仅仅是通过控制血糖。这一发现不仅拓展了我们对二甲双胍在血管保护方面作用机制的理解，也为探索其在AA预防中的潜在应用提供了新的视角。

此外，研究还发现胰岛素受体（INSR）基因的变异与TAA风险降低相关。在发现阶段的分析中，INSR的OR为0.86（95%置信区间：0.75–0.99，P=0.037），而在复制阶段的OR为0.54（95%置信区间：0.36–0.80，P=0.002）。元分析阶段的OR为0.82（95%置信区间：0.72–0.93，P=0.012）。这些结果表明，胰岛素受体的调控可能在TAA的预防中具有重要作用。尽管INSR在血糖调节中的功能已广为人知，但其在血管健康中的潜在作用仍需进一步研究。

本研究的结论强调了抗糖尿病药物靶点在AA预防中的重要性，特别是PRKAB1和INSR基因。PRKAB1可能通过调节血脂水平，如提高HDL和降低TG，来发挥其血管保护作用，而INSR则可能通过特定的代谢途径影响TAA的发生。这些发现不仅为抗糖尿病药物在AA预防中的潜在应用提供了理论支持，也为未来开发基于药物靶点的靶向治疗策略提供了依据。

值得注意的是，尽管本研究的结果提供了重要的线索，但仍需更多的临床试验来验证这些药物靶点在人类中的实际效果。目前，关于二甲双胍在AA预防中的临床试验正在进行中，但其结果仍不确定。因此，未来的研究应进一步探讨这些药物靶点在不同人群中的作用，并评估其在实际临床中的应用潜力。此外，研究还应关注其他抗糖尿病药物靶点的潜在作用，以期发现更多有效的治疗策略。

总体而言，本研究通过药物靶点孟德尔随机化方法，为抗糖尿病药物在AA预防中的作用提供了新的视角。PRKAB1和INSR基因的调控可能对AAA和TAA的形成具有重要影响，而这些影响可能与血脂代谢和炎症反应等机制有关。这些发现不仅加深了我们对糖尿病与AA之间潜在联系的理解，也为开发新的治疗策略提供了科学依据。未来的研究应结合更多的临床数据和实验验证，以进一步明确这些药物靶点的具体作用机制，并探索其在实际临床中的应用价值。