揭示异维A酸导致圆锥角膜进展的风险及其潜在机制：毒基因组学、转录组学及现实世界证据的分析

《Evolving Earth》：Reveal a Risk and Potential Mechanism for Keratoconus Progression with Isotretinoin:Toxicogenomic, Transcriptomics and Real-World Evidence Insights

本研究通过整合药监数据和计算模型，发现异维A酸与圆锥角膜显著相关，并利用单细胞转录组和分子对接揭示了IL1A、THBS1、IGFBP3和TGFB1等潜在机制，为临床研究提供新方向。

　　这项研究围绕异维A酸（Isotretinoin）与角膜锥形变（Keratoconus）之间的潜在关联展开，旨在通过整合药物警戒系统与计算方法，深入探讨异维A酸对眼部健康的影响机制。异维A酸是一种维生素A的天然衍生物，广泛应用于治疗痤疮，特别是对那些严重或对常规治疗无效的病例具有显著的疗效。然而，其治疗过程中也伴随着一系列副作用，其中干眼症已被广泛报道，但其是否会对其他眼部疾病产生影响，尤其是在角膜锥形变方面，目前仍缺乏充分的临床证据和深入的研究。

角膜锥形变是一种进行性的眼部疾病，其特征是角膜变薄和结构变弱，可能导致视力受损。该疾病的主要风险因素包括频繁揉眼、过敏反应和遗传易感性。然而，近期的临床研究提示，某些药物，包括异维A酸，可能成为新的风险因素，影响角膜锥形变的发生和发展。这一发现促使研究人员进一步探索异维A酸与角膜锥形变之间的潜在联系，以及其可能的机制。

为了验证这一假设，研究团队利用了美国食品药品监督管理局（FDA）的不良事件报告系统（FAERS），对异维A酸相关的不良事件进行了全面分析。FAERS是一个重要的药物安全监测资源，尤其适用于罕见不良事件的识别。研究涵盖了从2004年第一季度到2024年第一季度的大量不良事件报告，共计约45,258份。其中，有307份报告明确指出与角膜表面疾病相关，尤其是干眼症、结膜炎和角膜锥形变等。

从这些报告中可以发现，干眼症是异维A酸治疗中最常见的不良事件，这与FDA批准的临床数据相吻合。此外，角膜锥形变也显示出与异维A酸的显著关联，这一发现引发了进一步的研究兴趣。研究人员采用多种计算方法，包括网络毒理学和转录组学，以识别可能的分子靶点。同时，利用机器学习模型对关键分子标志物进行了筛选，最终确定了IL1A、THBS1、IGFBP3和TGFB1这四个重要的候选靶点。

为了进一步阐明这些靶点在角膜疾病中的作用，研究团队进行了单细胞转录组分析，揭示了这四个分子在角膜基质细胞、上皮细胞和免疫细胞亚群中的表达模式。结果显示，IGFBP3和TGFB1主要在角膜上皮细胞中富集，IL1A则在免疫细胞中表达较高，而THBS1在基质和免疫细胞中均有明显表达。这些发现表明，异维A酸可能通过影响这些分子的表达和功能，进而干扰角膜的结构和功能。

此外，研究还利用了分子对接和分子动力学模拟，分析了异维A酸与这三个靶蛋白之间的分子结合机制。结果显示，异维A酸能够稳定地结合到这三个靶蛋白上，并在模拟过程中保持稳定的结合构象和相互作用。这表明异维A酸与这些靶蛋白之间的相互作用可能是其影响角膜结构的重要机制之一。

研究团队还评估了年龄因素对异维A酸与角膜锥形变关联的影响，通过多变量逻辑回归分析发现，年龄并未显示出显著的关联性。这一结果意味着，异维A酸与角膜锥形变之间的联系可能不受年龄因素的显著影响，从而为后续的临床研究提供了新的方向。

这项研究不仅揭示了异维A酸与角膜锥形变之间的潜在关联，还通过多种计算方法和实验手段，为理解其作用机制提供了重要的线索。研究结果表明，异维A酸可能通过影响角膜上皮屏障的稳定性、泪膜的稳定性以及相关的炎症和细胞外基质（ECM）重塑通路，从而增加角膜的机械负荷，加速角膜锥形变的发生和发展。这些发现对于临床医生在使用异维A酸治疗痤疮时，对潜在的眼部副作用进行监测和评估具有重要意义。

此外，研究团队还强调了数据的可获取性，指出所使用的数据均来自公开的数据库，包括FAERS和GEO等。这些数据的开放性为其他研究人员提供了验证和扩展研究的机会，同时也促进了药物安全研究的发展。研究团队还声明了不存在可能影响研究结果的财务利益或个人关系，确保了研究的客观性和公正性。

总体而言，这项研究通过整合药物警戒系统、计算方法和实验数据，揭示了异维A酸与角膜锥形变之间的潜在联系，并为未来的研究提供了重要的方向。研究结果表明，异维A酸的使用可能对角膜结构和功能产生影响，进而导致角膜锥形变的发生和发展。这些发现不仅有助于理解异维A酸的副作用，也为临床医生提供了更全面的用药指导，同时也为相关研究领域提供了新的思路和方法。