一组源自患者的肠道类器官细胞系揭示了与儿童炎症性肠病遗传驱动因素相关的上皮表型特征

《Inflammatory Bowel Diseases》：A Collection of Patient-Derived Intestinal Organoid Lines Reveals Epithelial Phenotypes Associated with Genetic Drivers of Pediatric Inflammatory Bowel Disease

儿童IBD患者肠上皮组织oid模型显示单基因变异（TTC7A/STXBP2/LRBA）与特定炎症通路（IL-1/锌转运）相关，为个性化治疗提供新靶点。

　　

摘要

背景

儿童炎症性肠病（IBD）是一种慢性疾病，其特征是儿童肠道持续发炎。该病通常表现出独特的临床表型，并且更常与影响上皮屏障功能或黏膜免疫的罕见单基因变异有关。尽管已有超过100个基因与单基因IBD相关，但它们在肠道上皮中的作用仍不明确。本研究旨在通过分子和细胞分析来提高我们对早发性IBD中上皮功能障碍的理解，以揭示患者特定的表型和潜在的治疗靶点。

方法

我们从94名儿童IBD患者（包括携带单基因变异的患者，如BTK、TTC7A、IL10RA、LRBA、STXBP2、TRNT1、SKIV2L）以及46名非IBD对照组中制备了肠道上皮类器官（IEOs）。我们对38名患者和20名对照组在基线状态及免疫刺激后的样本进行了RNA测序，获得了研究IBD中上皮反应的宝贵数据集。

结果

无论疾病状态、来源或基因型如何，IEOs在细菌裂解物刺激下均能有效引发炎症反应。炎症刺激导致IBD相关基因SERPINA1和LIFR在上皮类器官中的表达上调，表明这些基因在上皮先天免疫中发挥作用。然而，网络分析并未显示出所有IBD病例中一致的转录特征。相反，特定基因型（TTC7A、STXBP2、LRBA）表现出不同的反应，其中STXBP2和LRBA共同上调了IL-1和SLC30介导的锌转运通路。

结论

这些发现强调了IEOs作为研究IBD的宝贵模型的潜力，并为开发针对单基因和非单基因IBD的靶向疗法提供了关键见解。

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简要总结

利用儿童IBD肠道类器官，我们研究了患者特异性的上皮功能障碍。特定的单基因IBD突变揭示了转录反应，其中STXBP2和LRBA变异显示出共同的转录模式。这突显了该模型在揭示疾病机制和指导个性化、靶向治疗方面的巨大潜力。