表观遗传工程新途径：序列驱动的DNA甲基化

　　

生物体内的所有细胞都拥有完全相同的基因序列。不同细胞类型之间的差异在于它们的表观遗传——精心布置的化学标记，这些标记会影响每个细胞中哪些基因表达。表观遗传调控的错误或失效会导致动植物出现严重的生长发育缺陷。这就引出了一个令人困惑的问题：如果表观遗传变化调控着我们的基因，那么究竟是什么在调控它们呢？

索尔克研究所的科学家们利用植物细胞发现，一种名为DNA甲基化的表观遗传标记可以被遗传机制调控。这种新型的植物DNA甲基化靶向模式利用特定的DNA序列来指导甲基化机制的结合位置。在此项研究之前，科学家们只了解DNA甲基化如何受到其他表观遗传特征的调控，因此，遗传特征也能引导DNA甲基化模式的发现是一项重大的范式转变。

这些发现可为未来的表观遗传工程策略提供信息，旨在生成预测可修复或增强细胞功能的甲基化模式，在医学和农业领域具有许多潜在应用。

在动植物中，DNA甲基化模式异常会导致发育缺陷；在哺乳动物中，这甚至会导致多种疾病，包括癌症。因此，了解DNA甲基化如何靶向定位到特定组织和发育阶段的正确位置至关重要。我们的研究解答了一个长期存在的问题：植物发育过程中如何产生新的甲基化模式？这是思考如何通过工程改造DNA甲基化模式来提高细胞适应性的第一步。

该研究于2025年11月21日发表在《自然·细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上，资深作者索尔克生物化学研究所副教授、生物化学家朱莉·劳（Julie Law）博士，由美国国立卫生研究院的联邦研究拨款和私人慈善捐款资助。

什么是表观遗传学？

细胞指令是用四种字母——A、T、C和G——编写的，它们串联起来形成长长的DNA链。这些长长的、杂乱无章的DNA片段缠绕在称为组蛋白的蛋白质周围，并被包装成染色质——染色质将DNA链压缩并组织起来，以便于储存和访问。表观基因组是覆盖在染色质之上的一层标签和修饰。这些变化决定了哪些基因表达，哪些基因不表达，而无需改变DNA的基本编码，从而赋予细胞身份和行为以灵活性。

一种重要的表观遗传标记是DNA甲基化，即将甲基基团连接到DNA序列中特定的“C”碱基上。这些DNA甲基化标记会发出信号，使相应的DNA“关闭”——这一过程被称为“沉默”。沉默不仅对调控基因表达至关重要，而且对抑制一种称为转座子的特殊遗传元件的表达也至关重要。如果转座子表达，它们可以在基因组内移动，导致基因组不稳定，并降低生物体的适应性。

了解每种细胞类型中特定DNA甲基化模式的产生方式、时间和原因，对于解释生物发育和治疗涉及表观遗传功能障碍的疾病至关重要。

“我们已经了解了很多关于表观遗传标记建立后如何维持的知识，”劳解释说。“但细胞多样性并非源于持续的模式，而是源于新的模式，而对于如何产生新的表观遗传模式，我们仍然知之甚少。这项研究正在填补我们已知表观遗传多样性存在与理解其产生方式之间的空白。”

为什么要研究植物的表观遗传学？

拟南芥是一种小型开花杂草，几十年来一直是实验室的主要植物。与人类或其他动物细胞相比，拟南芥对表观遗传修饰的实验干扰具有更强的耐受性，因此是研究表观遗传学基础问题的绝佳资源。

在拟南芥中，DNA甲基化模式由一个名为CLASSY的四种蛋白质家族调控。每个CLASSY蛋白负责将DNA甲基化机制募集到基因组内的不同位置。但在索尔克研究所的这项研究之前，科学家们并不清楚CLASSY3是如何介导这种靶向作用的。是什么让它选择了一组特定的基因组靶点而不是其他靶点？

表观遗传变化是如何开始的？

迄今为止，科学家们仅观察到DNA甲基化事件由其他表观遗传特征靶向。例如，如果一段DNA已被甲基化以抑制该区域的基因表达，科学家们明白这种甲基化如何在细胞分裂后在同一位置重新建立。

这些自我强化机制在维持生物体生命周期中的表观遗传模式方面尤为重要。例如，当老化的皮肤细胞分裂成两个新的皮肤细胞时，你不会希望突然出现全新的表观遗传模式，突然将这些皮肤细胞重编程为癌细胞。

但在某些情况下，你确实希望表观遗传模式发生变化——比如在发育过程中或响应环境胁迫时？植物细胞如何修饰其表观遗传以生长、响应和恢复？

“这些模式是如何开始的？”该研究的第一作者、劳实验室的博士后研究员Guanghui Xu博士问道。“我们想知道是什么在调控表观遗传途径，以在植物发育、再生和繁殖过程中创建新的DNA甲基化模式。”

植物DNA甲基化的范式转变

为了研究这些DNA甲基化模式的起源，研究人员观察了拟南芥的生殖组织。通过正向遗传筛选，他们发现了一种新的DNA甲基化靶向模式，该模式依赖于DNA序列而非表观遗传特征。

研究团队发现了几种蛋白质，他们将其命名为“RIMs”，这些蛋白质与CLASSY3共同作用，在植物生殖组织的特定基因组靶点建立DNA甲基化。这些RIMs是一大类称为生殖分生组织（REPRODUCTIVE MERISTEM，REM）转录因子的蛋白质的子集。这是一个令人惊讶的发现，因为它将CLASSY3的靶向与特定的DNA序列联系起来。当科学家们破坏这些DNA片段时，整个甲基化途径失败。

该研究鉴定了RIMs结合的不可或缺的DNA片段，之后它们可以靶向DNA甲基化机制，影响邻近的DNA序列。由于这种靶向活动，研究人员证明，在表达不同RIMs组合的生殖组织中产生了独特的甲基化模式。这是科学家们首次发现可以驱动植物DNA甲基化表观遗传过程的遗传序列。由于拟南芥中有许多REM基因，研究团队预计，额外的家族成员将与DNA甲基化联系起来，扩大它们在控制表观遗传调控中的作用。

由加州大学洛杉矶分校的史蒂文·雅各布森（Steven Jacobsen）博士领导的另一项发表在《自然·细胞生物学》上的研究，利用反向遗传学鉴定了几个通过特定DNA序列调节DNA甲基化的REM基因，进一步支持了遗传信息在指导表观遗传过程中的作用。

“这一发现代表了植物甲基化调控机制领域观念的范式转变，”劳说。“以往的研究指出，甲基化靶向作用的起点是预先存在的表观遗传修饰，但这并不能解释新的甲基化模式是如何产生的。现在我们知道，DNA本身也可以指导新的甲基化模式。”

随着遗传特征可以指导表观遗传变化的新证据，研究人员还有许多其他问题需要探索，例如这种新的靶向模式在植物发育过程中有多普遍，以及如何利用它来构建新的DNA甲基化模式。利用DNA序列靶向甲基化的能力对农业和人类健康具有广泛的意义，因为它能够以极高的精度纠正表观遗传缺陷。