《Human Pathology》：Impact of Gender and Age on the Histologic Severity of Metabolic Syndrome Associated Steatohepatitis
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代谢性脂肪性肝炎（MASH）的纤维化程度与年龄显著相关，而性别影响不显著。通过对407例肝活检分析发现，>50岁患者纤维化评分（2.41±1.41）明显高于年轻组（18-50岁），男性纤维化更严重（2.17 OR值），但多变量分析显示年龄>50是独立危险因素，BMI、糖尿病等临床指标也影响纤维化。性别在NAS评分（包括炎症和气球样变）中无统计学差异。研究强调年龄是MASH纤维化进展的关键驱动因素，性别相关病理特征可能受激素影响但需进一步验证。
埃莎·K·阿查里亚（Eesha K. Acharya）| 罗伯特·拉姆（Robert Lam）| 约瑟夫·K·林（Joseph K. Lim）| 丁彦宏（Yanhong Deng）| 达纳帕特·贾恩（Dhanpat Jain）
密歇根大学，安娜堡分校（University of Michigan, Ann Arbor, MI）
摘要
背景
与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）及其进展形式——代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH），是慢性肝病的主要原因。尽管临床研究表明年龄和性别可能会影响疾病的严重程度，但组织学数据仍然有限。我们研究了年龄、性别与MASH组织学特征之间的关系。
方法
我们回顾性分析了2012年至2019年间407例具有组织学脂肪变的肝活检病例。收集了临床、人口统计学和实验室数据。对活检样本进行了脂肪变性、炎症、肝细胞气球样变和纤维化的评估，并计算了非酒精性脂肪肝病活动评分（NAS）。患者被分为四组：18-50岁的女性、18-50岁的男性、50岁以上的女性和50岁以上的男性。统计分析包括单变量和多变量有序逻辑回归。
结果
年轻患者（18-50岁）无论性别如何，其脂肪变和NAS评分均较高，而老年患者（>50岁）的纤维化评分较高。老年男性的纤维化最为严重（平均分期为2.41 ± 1.41），相比之下，年轻男性的纤维化分期为1.21 ± 1.21，年轻女性为1.52 ± 1.30。女性，尤其是年轻女性，更常出现严重的肝细胞气球样变和小叶炎症。在多变量回归分析中，年龄超过50岁与较高的纤维化分期独立相关（OR 2.17），而性别因素没有显著影响。各组之间的BMI没有差异。
结论
年龄较大与MASH中的纤维化程度较高密切相关，这一关联独立于BMI和其他临床协变量。性别相关的组织学特征差异对NAS有影响，但统计学上不显著。这些发现强调了年龄可能是MASH纤维化进展的重要驱动因素。激素因素可能也起作用，但需要进一步研究。
引言
与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD），以前称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD），是全球慢性肝病的主要原因，影响了约25%的世界人口，包括成人和儿童1, 2。MASLD的特点是在代谢综合征背景下肝脏中脂肪堆积，与酒精、病毒感染或其他导致肝脂肪变的原因无关3。该病具有多因素性，在糖尿病和肥胖患者中发病率较高4, 5, 6, 7。随着病毒性肝炎发病率的下降和肥胖率的上升，MASLD及其更严重的形式——代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH），已成为慢性肝病及相关肝脏事件（如肝硬化、肝功能衰竭、肝癌和肝相关死亡）的主要原因3, 7, 8, 9。虽然大多数MASH患者具有较高的BMI和代谢综合征的标志物（如高脂血症、内脏肥胖、高血糖、高血压），但少数瘦型非糖尿病患者也表现出类似的肝脏组织学变化，称为“瘦型MASH”10。医学减重是MASH患者的一线治疗方法，但其疗效较低11。对于那些对医学减重无反应的F2-F3期纤维化MASH患者，有两种已获批准的疗法：semaglutide（胰高血糖素样肽-1激动剂）和resmetirom（甲状腺激素受体β激动剂），在三期试验中显示出改善MASH和纤维化的效果12, 13。
病理学家们对MASH的诊断标准尚未达成广泛共识，这使得研究人员和临床医生难以确定有效且具体的治疗方法14。然而，一些关键的组织学特征被认为很重要，包括脂肪变性、炎症、细胞损伤标志物和纤维化。脂肪变性是指肝细胞中脂肪滴的积聚，在MASH中通常为大泡性（小或大脂肪滴），严重程度可以从轻微到明显不等。炎症是指慢性炎症细胞和/或中性粒细胞的浸润，可出现在小叶和门脉管区。细胞损伤表现为细胞肿胀（气球样变）、细胞死亡（凋亡）以及细胞质内中间丝的聚集（Mallory-Denk小体）3。其中，纤维化分期是预测疾病进展至肝硬化及其并发症的最强指标。非酒精性脂肪肝病活动评分（NAS）的两个组成部分——小叶炎症和肝细胞气球样变加纤维化——已被证明与疾病严重程度相关15。NAS是临床实践和临床试验中评估MASH最常用的组织学系统。
先前的研究表明，与绝经前女性相比，男性和绝经后女性患MASH的风险更高。造成这种差异的原因尚不清楚，但据信雌激素可能对肝脏有保护作用，尤其是雌二醇16。绝经前女性的雌激素水平通常为30-400皮克/毫升（pg/mL），而在绝经后降至30 pg/mL以下。年轻男性的雌激素水平通常在10-40 pg/mL范围内，而50岁以上男性的雌激素水平为5-15 pg/mL。尽管多项临床研究报道了年龄和性别对MASH严重程度的差异，其中一项基于活检的研究显示年龄和性别对个别组织学特征有影响17。本研究的目的是探讨MASH的组织学严重程度是否与患者的年龄和性别有关。
材料与方法
在耶鲁病理学数据库中，我们识别出2012年至2019年间接受肝活检且组织学上确诊为脂肪变的所有患者。从医疗记录中收集了临床和人口统计学（性别、年龄和种族）信息以及相关的实验室数据（全血细胞计数、肝酶、血脂谱、常规血液生化指标（包括血糖和HbA1c）、白蛋白水平、铁指标、维生素E水平、凝血酶原时间和部分凝血活酶时间）。
结果
共收集了407例活检样本，每组约100例患者。对这一数据集的主要分析已经发表，结果显示组织学纤维化分期与肝脏相关事件（包括肝功能衰竭和总体死亡率）密切相关18。收集了人口统计学特征及相关临床和实验室数据，以及脂肪变性、NAS等指标的平均值及其标准差。
讨论
这项研究是迄今为止基于活检的最大规模的分析之一，探讨了年龄和性别与MASH组织学特征之间的关系。我们发现纤维化严重程度随年龄增加而增加，这一关联独立于BMI和其他临床协变量。多变量分析显示，BMI、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停和血小板数量也与纤维化相关。无论性别如何，>50岁的患者在其初次活检时的纤维化程度更为严重，这与先前的研究结果一致
作者贡献声明
达纳帕特·贾恩（Dhanpat Jain）：撰写、审稿与编辑、项目监督、方法学设计、数据分析、概念构建。丁彦宏（Yanhong Deng）：撰写、审稿与编辑、方法学设计、数据分析。约瑟夫·K·林（Joseph K Lim）：撰写、审稿与编辑、概念构建。罗伯特·拉姆（Robert Lam）：撰写、审稿与编辑、方法学设计、数据分析、概念构建。埃莎·K·阿查里亚（Eesha K Acharya）：撰写初稿、方法学设计、数据分析、概念构建。
资金来源
本研究未使用任何外部资金。
该研究已获得耶鲁大学伦理委员会的批准。
研究结果在2022年USCAP会议上以摘要形式展示。
利益冲突声明
罗伯特·拉姆（Robert Lam）、达纳帕特·贾恩（Dhanpat Jain）、丁彦宏（Yanhong Deng）和埃莎·阿查里亚（Eesha Archarya）没有利益冲突；约瑟夫·K·林（Joseph K Lim）从Gilead、Intercept、Inventiva、Novo Nordisk和Viking公司获得了研究资助（资助对象为耶鲁大学）。
