常规FLCN突变肿瘤：一项针对5例病例的回顾性研究，重点探讨诊断过程中的挑战

《Human Pathology》：Conventional FLCN-mutated tumor: a retrospective study of 5 cases with emphasis on diagnostic challenges

Birt-Hogg-Dubé综合征相关FLCN突变肿瘤（c-FMT）病理特征重叠于肾透明细胞癌（ChRCC）和肾透明细胞瘤（RO），本研究通过免疫组化、荧光原位杂交和全外显子测序发现FOXI1与L1CAM标记可有效鉴别c-FMT，并确认80%病例存在FLCN双等位基因失活。

　　

万良斌|谢斌|李琦|马强|黄颖|胡忠良|冯俊明|童阔

重庆医科大学璧山医院病理科，中国重庆402760

摘要

背景

传统的FLCN突变肿瘤（c-FMTs）见于Birt-Hogg-Dubé综合征（BHD），由于其组织学特征与嗜色细胞肾细胞癌（ChRCC）和肾细胞瘤（RO）重叠，因此在诊断上存在挑战。

方法和结果

本研究采用了临床病理分析、免疫组化、荧光原位杂交和全外显子测序（WES）技术。研究对象包括4名男性和1名女性，年龄范围为31至69岁（中位数：53岁），肿瘤直径介于0.8至3.5厘米（中位数：2.6厘米）。5例中有4例在宏观上表现为单一病灶。这些病例最初被诊断为ChRCC（3例）、RO（1例）或嗜酸性空泡肿瘤（EVT，1例），其特征包括嵌套结构、腺泡结构以及嗜酸性细胞和透明细胞的混合，且缺乏明显的肾小管、囊肿和乳头结构。所有肿瘤均显示FOXI1和L1CAM的阴性表达。在ChRCC（10/10例）和大多数RO（7/8例）中L1CAM呈阴性，但在低级别嗜酸性肿瘤（5/5例）和EVT（1/1例）中呈阳性。WES检测到所有病例中存在致病性的FLCN突变，其中4例（80%）存在FLCN的双等位基因失活。拷贝数分析未发现ChRCC的典型染色体缺失。尽管4名患者中有1例出现了继发性TFE3易位RCC，但除1名患者外，其余患者均无疾病进展。

结论

传统的FLCN突变肿瘤属于惰性肿瘤，由多种细胞类型组成。这类肿瘤常被误诊为散发性ChRCC或RO。CK7、CD117、FOXI1和L1CAM的组合检测对于c-FMT的诊断具有辅助作用。

引言

混合性嗜酸性/嗜色细胞肿瘤（HOCT）的组织学特征表现为嗜酸性细胞和透明细胞的混合，因此在形态上与肾细胞瘤（RO）和嗜色细胞肾细胞癌（ChRCC）高度相似。HOCT是Birt-Hogg-Dubé综合征（BHD）中最常见的肾肿瘤类型，该病为常染色体显性遗传病，由17号染色体上的FLCN基因突变引起，临床表现包括多发性皮肤纤维毛囊瘤、肺囊肿、自发性气胸和肾细胞肿瘤。除了与BHD相关的HOCT外，既往研究还报道过嗜酸性细胞增多背景下的HOCT以及所谓的散发性HOCT。

由于HOCT、ChRCC和RO在组织学和免疫表型上的重叠，尤其是在缺乏临床信息（如肾外症状或BHD家族史）的情况下，区分这些肿瘤颇具挑战性。最近的研究发现，BHD相关的HOCT包含两种肿瘤细胞群：一种表达肾集合管间插细胞的标志物（FOXI1、LINC01187），另一种表达主细胞的标志物（L1CAM）[8]。然而，单细胞RNA测序（scRNA-seq）进一步揭示了更复杂的表型，即BHD相关HOCT中存在FOXI1+/L1CAM+和FOXI1-/L1CAM+两种亚群，这表明确定其起源细胞类型可能较为复杂[9]。这些发现对“HOCT”这一命名提出了质疑，建议用“传统FLCN突变肿瘤（c-FMT）”替代原有术语[8, 9]。本研究回顾性分析了5例诊断困难的c-FMT病例，结合临床病理和分子特征分析，以加深对该罕见疾病的理解并提高诊断准确性。

病例收集

符合条件的病例包括具有典型HOCT组织学特征的病例，或CD117阳性且组织学介于ChRCC和RO之间的病例，或与CD117阳性的低级别嗜酸性肾肿瘤相似但诊断不明确的病例。这些病例由两位资深病理学家（胡医生和冯医生）通过苏木精-伊红（H&E）染色和免疫染色切片进行了全面评估。

临床特征

5名患者的临床数据见表1。研究组包括1名女性和4名男性，年龄范围为31至69岁（中位数：53岁）。5名患者共发现7个肿瘤。病例3右侧有三个同步发生的肾肿瘤，并有左侧肾肿瘤及“肺大疱”的手术史；其余4名患者各有一个肿瘤。所有肿瘤的直径介于0.8至3.5厘米（中位数：2.6厘米）。

讨论

最新研究表明，LINC01187和FOXI1（间插细胞标志物）以及L1CAM（主细胞标志物）可作为区分不同肿瘤类型的分子标记物[8, 19, 20, 21]。Wang等人发现，BHD相关的HOCT同时表达间插细胞（LINC01187、FOXI1）和主细胞（L1CAM）的标志物，形成棋盘状染色模式[8]。这一发现提示HOCT可能代表一种复杂的肿瘤类型。

结论

总结而言，c-FMT是一种独特的惰性肿瘤，由多种细胞类型组成，在形态上与ChRCC和RO存在重叠。确诊需要结合BHD的典型临床表现、免疫组化分析和FLCN基因检测结果。CK7、CD117、FOXI1和L1CAM的表达检测有助于区分c-FMT及其类似病变。准确识别c-FMT对于制定治疗方案至关重要。

作者贡献声明

李琦：资料收集。谢斌：资料准备、方法学设计、实验实施。冯俊明：研究指导。胡忠良：研究指导。黄颖：软件使用、数据管理。马强：资料收集。童阔：文章撰写、审稿编辑、项目统筹、资金申请。万良斌：文章初稿撰写、实验设计、概念提出。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

数据可用性

本研究生成或分析的所有数据均包含在本文中。

致谢

作者感谢贾文丹女士在免疫组化实验中的协助。本研究得到了中国重庆市自然科学基金（CSTB2022NSCQ-MSX0074）的资助。