肠道菌群厌氧尿酸盐代谢新途径的发现及其对高尿酸血症和痛风的治疗意义

《Life Metabolism》：Urate metabolism, in the gut

本文聚焦于人类高尿酸血症和痛风治疗难题，揭示了肠道细菌中一条全新的厌氧尿酸盐降解途径。研究人员通过基因组学与生化实验证实，该途径由XdhAC/YgfK等关键酶催化，可将尿酸(UA)还原为yanthine并最终生成丙酮酸。动物实验表明，工程化益生菌能有效降低血清尿酸水平并减轻肾脏损伤，为微生物靶向干预提供了新策略。

　　

在人类漫长的进化过程中，尿酸酶(Uox)基因的缺失使人类成为少数无法将尿酸(UA)转化为可溶性代谢物的哺乳动物之一。这种生理特性导致血液中尿酸水平容易升高，进而引发高尿酸血症和痛风等疾病。虽然肾脏是排泄尿酸的主要器官，但肾小管内尿酸结晶风险限制了其排泄效率。有趣的是，早在数十年前科学家就发现肠道细菌具有降解尿酸的能力，然而其分子机制一直是个未解之谜。

近期《Life Metabolism》发表的两项独立研究[1,2]首次完整阐明了肠道细菌中存在的厌氧尿酸降解途径。与已知的需氧途径完全不同，这条新途径通过还原反应将尿酸转化为此前未知的中间产物，最终生成丙酮酸。这一发现不仅革新了我们对嘌呤代谢的认知，更为通过调控肠道菌群治疗代谢性疾病开辟了新方向。

研究人员主要运用了四种关键技术手段：首先通过RNA-seq差异表达分析鉴定出尿酸诱导的基因簇(ygeX, ygfK等)；其次采用¹³C标记代谢组学追踪同位素标记的中间产物；第三通过重组酶体外重构催化途径验证各步骤反应；最后利用尿酸酶缺陷(Uox^-/-)小鼠模型评估工程菌株的体内疗效。

How the pathway was discovered

通过比较基因组学分析，研究人员发现一系列在系统发育上相距甚远的肠道细菌均含有受尿酸诱导的基因簇。这些基因在染色体上呈簇状排列，包含编码钼依赖还原酶(XdhAC/XdhD-YgfM复合物)、氨基水解酶(SsnA)等关键酶的特异性序列。利用CRISPR基因编辑技术构建的染色体His标签蛋白，以及通过低拷贝质粒共表达获得的XdhD-YgfM功能复合体，为体外酶活实验提供了重要材料。

Open questions and future directions

尽管途径已被解析，若干关键问题仍需深入探究：起始反应中钼酶的天然电子供体尚未明确；ureido基团裂解顺序存在两种可能路径(albizzin或3-氨基-2-ureidopropanoate)；手性中间体的立体化学构型(R型)与其酶学机制的关系有待验证。进化分析表明该途径可能是在宿主失去尿酸酶功能后，肠道菌群为适应富含尿酸的环境而形成的近期适应性进化。

Intestinal uricolysis and its therapeutic potential

动物实验证实该途径具有重要治疗价值。在单菌定植实验中，携带完整尿酸降解基因簇的野生型艰难梭菌(C. sporogenes)能完全取代基因敲除菌株。更引人注目的是，口服表达完整尿酸分解基因簇的工程化大肠杆菌Nissle 1917(CBT2.0)，可使尿酸酶缺陷小鼠的血清尿酸水平持续下降，并显著改善肾脏组织损伤。临床样本分析还发现，痛风患者血清中途径首步产物yanthine浓度显著升高，提示其可能成为诊断生物标志物。

这项研究系统揭示了肠道菌群通过厌氧还原途径降解尿酸的分子机制，证实微生物尿酸代谢与宿主尿酸稳态存在密切互作。该途径的发现不仅为理解宿主-微生物共进化提供了新视角，更开创了通过工程菌株调控肠道尿酸代谢治疗高尿酸血症的新范式。未来针对途径限速步骤的调控优化、菌株定植稳定性的提升以及人群差异响应的探索，将进一步推动微生物靶向疗法走向临床应用。