当我们谈论疾病时，常常会忽略一个重要的生物学层面——代谢。代谢物作为生命活动的直接产物，不仅反映个体的健康状况，更在疾病发生发展中扮演着关键角色。比如在急性髓系白血病中，D-2-羟基戊二酸(D-2HG)这种"癌代谢物"能够通过影响组蛋白和DNA甲基化来促进肿瘤发生。然而，一个长期存在的科学问题是：在特定的疾病状态下，遗传因素如何调控代谢物水平？这些代谢变化又是如何影响疾病风险的？为了回答这些问题，武汉大学的研究团队在《Genome Medicine》上发表了题为"Genetic atlas of plasma metabolome across 40 human common diseases: mapping causal metabolites to disease risk"的研究论文。这项研究构建了迄今为止最全面的疾病特异性代谢物遗传图谱，为理解代谢物在疾病中的作用机制提供了重要见解。研究主要基于英国生物样本库(UK Biobank)的117,965名欧洲裔参与者的数据，利用核磁共振(NMR)技术检测了249种血浆代谢物水平，覆盖了脂蛋白亚类、氨基酸、载脂蛋白等12类生物标志物。研究人员在40种疾病类型中开展了系统的代谢物定量性状位点(metQTL)分析。关键技术方法包括：基于MatrixEQTL的metQTL分析，使用线性混合效应(LME)模型鉴定疾病特异性metQTL，通过共定位分析和转录组关联研究(TWAS)确定效应基因，利用孟德尔随机化(MR)推断代谢物与疾病的因果关系，并构建多基因风险评分(PRS)模型进行疾病风险预测。识别40种疾病类型中的metQTL研究人员在40种疾病类型中鉴定出283,563个metQTL-代谢物关联对，涉及149,984个metQTL和249种代谢物。这些关联对应于26,536个独立遗传位点，其中约46.06%是新发现的疾病条件下特异性关联。通过疾病交互作用分析发现，中位26.43%的metQTL关联表现出显著的疾病状态依赖性，揭示了代谢物遗传调控的疾病特异性复杂性。代谢物水平和疾病的遗传架构洞察研究发现多数代谢物(47.62%)与多个遗传位点相关，而每个位点平均与两种代谢物相关，显示了广泛的遗传多效性。GCTA-GREML分析表明metQTL平均解释了代谢物水平19.96%的变异。连锁不平衡评分回归(LDSC)分析揭示了215个显著的代谢物-疾病遗传相关性，特别是在脂蛋白与冠心病(CHD)之间观察到强遗传相关性。metQTL的特征描述和功能注释基因组分布分析显示metQTL显著富集于基因上游区域、基因间区和3'-非翻译区(3'UTR)。表观基因组分析表明metQTL在活跃组蛋白标记(H3K9ac、H3K27ac、H3K4me1等)和转录因子结合位点中显著富集。GWAS富集分析显示metQTL在多种疾病风险位点中显著富集，其中冠心病(CHD)的SNP遗传力有3.80%可由metQTL解释。代谢物效应基因的优先排序及其生物学和药理学相关性通过共定位分析和TWAS，研究人员鉴定了代谢物的效应基因，数量从肾脏疾病的21个到甲状腺癌的1,216个不等。KEGG通路富集分析显示这些基因主要涉及不饱和脂肪酸生物合成、脂肪酸代谢和糖脂代谢等重要代谢通路。药物基因相互作用数据库(DGIdb)分析发现平均每种疾病有705个药物-基因相互作用对，如冠心病中的LDLR基因显示出28种药物相互作用。孟德尔随机化分析提供支持代谢物与疾病因果关系的遗传证据单变量MR(UVMR)分析识别出320个潜在的因果关联，而多变量MR(MVMR)分析在控制代谢物间相关性后确认了104个可靠的因果证据。以冠心病(CHD)为例，多种脂蛋白颗粒显示出显著的因果效应，如中等低密度脂蛋白(M-LDL)中的胆固醇酯(CE)和低密度脂蛋白(LDL)中的游离胆固醇(FC)。代谢物多基因风险评分改善疾病风险分层研究人员利用metQTL构建了疾病多基因风险评分(PRS)模型，在8种疾病中表现出优异的预测性能。例如，在冠心病(CHD)中，基于代谢物遗传评分的模型能够有效区分高风险个体，为疾病预防和早期干预提供了有力工具。研究结论与讨论部分指出，这项工作系统描绘了不同疾病背景下代谢物的遗传架构，揭示了代谢物作为基因组向表型组信息传递的重要层面。通过整合metQTL与多组学数据，研究人员揭示了遗传关联的调控机制，并强调了指定效应基因的临床相关性。特别值得注意的是，鉴定出的metQTL为疾病发病机制和风险分层提供了关键线索。这项研究的创新性在于首次在多种疾病状态下系统刻画了血浆代谢物的遗传调控图谱，不仅发现了大量疾病特异性metQTL，还通过多种分析方法验证了代谢物与疾病的因果关系。所有结果均通过公开网站(https://metqtl.whu.edu.cn/home)共享，为生物医学和药物研究提供了宝贵资源。尽管本研究存在一些局限性，如样本主要来自欧洲人群，特定疾病的样本量有限，但其所构建的代谢物遗传图谱和开发的分析方法框架为未来研究奠定了基础。随着多组学数据的不断积累和分析方法的进一步完善，基于代谢物的疾病风险预测和靶向干预策略有望在精准医疗中发挥越来越重要的作用。
