综述："免疫暂停"不再：运动对抗衰老中的免疫衰老

《Immunity & Ageing》：“Immunopause” no more: exercise to counter immunosenescence in aging

本综述创新性地提出"免疫暂停(Immunopause)"概念，指代衰老导致的严重免疫功能障碍终末状态，并系统论证了规律运动作为一种非药物干预手段，可通过调节T细胞库、改善炎症环境、调控肌肉因子(myokines)及肠道微生物群等多重机制，有效对抗免疫衰老(Immunosenescence)，从而延缓衰老相关疾病进程、提升疫苗效价，为促进健康老龄化提供了强有力的科学依据。

　　

"免疫暂停"不再：运动对抗衰老中的免疫衰老

随着全球人口老龄化趋势加剧，与年龄相关的免疫系统功能衰退——即免疫衰老（Immunosenescence），已成为一个日益严峻的公共卫生挑战。这一过程并非简单的功能减弱，而是免疫系统的深刻重塑，其特征是适应性免疫应答能力下降，以及对新病原体和疫苗的反应减弱，同时伴随一种 paradoxical 的状态——慢性低度全身性炎症，即"炎症衰老"（Inflammaging）。本综述引入"免疫暂停"（Immunopause）这一概念框架，用以描述免疫衰老进程的病理终点，一种严重的、适应不良的免疫功能障碍状态。然而，现有证据挑战了其不可避免性的观点，并将体育锻炼定位为一种能够有效对抗此过程的有效、非药物干预措施。

免疫衰老与炎症衰老的标志

免疫衰老是一个多方面的过程，其特点在于靶向免疫应答能力下降与全身炎症基调增强并存。这并非简单的线性衰退，而是一种复杂的失调状态，免疫系统既被削弱又处于过度激活状态。

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  适应性免疫失调：衰老对适应性免疫系统，特别是T淋巴细胞的影响尤为显著。随着年龄增长，胸腺逐渐萎缩，导致外周血初始T细胞（Naive T-cells）数量减少，进而削弱免疫系统识别和应对新抗原（如新型病原体或疫苗）的能力。同时，高度分化的终末效应记忆T细胞（TEMRA）等衰老T细胞亚群比例相对增加，这些细胞增殖能力有限，并呈现促炎和细胞毒性特征。B细胞功能和体液免疫同样随年龄增长而显著受损，表现为抗体产生能力下降，导致对感染的反应减弱和疫苗效价降低。
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  先天免疫细胞功能改变：虽然先天免疫系统的年龄相关性变化不如适应性免疫系统广泛，但同样受到影响。中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DCs）等功能出现损伤，例如吞噬作用和细胞因子产生能力下降。单核细胞表现出向促炎状态的转变，巨噬细胞则表现出从抗炎的M2表型向促炎的M1表型偏移。这些变化共同导致持续存在的促炎基线状态和对病原体的防御效率降低。
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  炎症衰老：核心病理生理学：衰弱适应性免疫与偏向非特异性、破坏性炎症并存是免疫衰老的一个决定性特征。这种慢性、低度、非消解性的炎症状态被称为"炎症衰老"，它由衰老细胞积累（及其相关的衰老相关分泌表型，SASP）、线粒体功能障碍和慢性感染（如人巨细胞病毒HCMV）等多种因素驱动。其关键介质是促炎细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和C反应蛋白（CRP）。这种慢性炎症状态是众多年龄相关病理（从心血管疾病、2型糖尿病到神经退行性疾病）的主要风险因素和加速器。

运动诱导的抗免疫衰老机制

规律运动能通过明确的作用机制对抗免疫衰老的核心特征。

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  细胞与表型 rejuvenation：慢性运动最显著的效果之一是直接对抗免疫衰老的主要标志——T细胞库的失调。规律运动能增加初始T细胞（CD4+和CD8+）亚群的比例，同时减少衰老和效应记忆T细胞的频率。对终身从事高强度运动的老年运动员的研究表明，维持高水平的有氧适能可以防止衰老T细胞在自然衰老过程中的积累。此外，运动对自然杀伤（NK）细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的功能也有增强作用。在分子层面，研究表明运动干预能显著降低循环T细胞中关键衰老标志物（如p16、p21、cGAS）的表达以及SASP蛋白的浓度，表明运动作为一种功能性"衰老治疗"（senotherapeutic）手段，直接靶向并减轻人类免疫系统中的衰老细胞负荷。
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  系统性与局部细胞因子环境的调节：规律运动在重新平衡机体炎症状态方面起着关键作用。它能降低基础促炎细胞因子水平，同时可能增加抗炎细胞因子如IL-10的水平，从而有助于创造一种更抗炎的环境。需要特别区分运动的急性和慢性反应：单次运动可 transiently 增加血浆IL-6浓度，但这种由收缩骨骼肌释放的IL-6作为一种肌肉因子（myokine），其作用是抑制促炎的TNF-α并上调抗炎的IL-10，从而创造一种短期的抗炎环境，这与病理性的慢性全身炎症有本质区别。

系统性的通讯轴：整体视角

运动对免疫系统的益处并非孤立存在，而是通过涉及骨骼肌和肠道微生物群的复杂多器官通讯网络介导的。

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  肌肉因子网络：骨骼肌作为内分泌器官：收缩的骨骼肌能分泌多种肌肉因子，如运动期间分泌的Irisin以及IL-6。这些肌肉因子进入血液循环，对代谢和免疫系统产生广泛的影响。特别是肌肉源性IL-6，作为系统性抗炎信号分子，积极对抗炎症衰老的病理状态。
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  肠道-肌肉-免疫轴：运动的好处也延伸至肠道微生物群。规律运动被证明可以增加肠道微生物多样性，并促进有益细菌的生长。这些细菌发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸盐、丙酸盐、乙酸盐）等微生物代谢物，能通过促进抗炎调节性T细胞（Treg）分化和改善肠道屏障完整性来减少全身炎症。同时，这些代谢物也影响肌肉健康，对抗年龄相关的肌肉减少症（sarcopenia），从而形成一个强大的正向反馈循环。

临床证据与运动处方

运动诱导的生物学变化转化为切实的临床健康益处。

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  有氧训练与抗阻训练的比较效应：证据表明，有氧运动和抗阻运动都能改善免疫功能，但效果可能因免疫参数而异。例如，有氧运动可能在改善CD4+/CD8+比率等指标方面更有效，而抗阻训练则在降低CRP、TNF-α等炎症标志物方面显示出益处。最有效的方案很可能包含多种运动模式的组合。目前研究存在异质性，尚无法为老年人制定基于证据的特定运动处方（如FITT原则：频率、强度、时间、类型），这反映了该领域的复杂性和未来研究的关键方向。
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  运动提高疫苗效价和改善临床结局：运动能显著增强疫苗反应。研究表明，规律进行剧烈运动的老年人，在接种流感疫苗后能产生更高的抗体滴度和更强的淋巴细胞增殖反应。运动的治疗潜力远不止于一般的免疫支持，它正日益被探索作为改善老年人疾病相关症状和合并症的"辅助"或"多效药"（polypill）。例如，运动干预可降低类风湿关节炎患者的疾病活动度和全身炎症；在肿瘤学中，新兴数据表明运动可能改善CD8+ T细胞的肿瘤浸润，从而可能增强免疫检查点抑制剂疗法的效果。

研究前沿：局限与未来方向

当前研究存在局限性，包括缺乏长期随机对照试验（RCTs）、测量方法和运动干预方案不统一、个体差异大等。未来研究需要采用系统生物学和多组学（如基因组学、蛋白质组学、代谢组学）方法，超越单一生物标志物的研究，全面了解运动对免疫和代谢的多方面反应，从而最终实现个性化运动处方，推动精准免疫医学的发展。未来的重点不仅是探究"为何生病"，更是要理解"为何有些人保持健康"，即识别定义"免疫韧性"（immune resilience）的因素。

结论：免疫衰老范式的演变

免疫衰老是免疫系统深刻的、适应不良的重塑，显著加剧了老年人口的发病率和死亡率。本综述提供的证据表明，这一过程并非不可逆转的"免疫暂停"，而是可以通过体育活动有效改善的状态。运动作为一种强大的治疗性干预，直接靶向并逆转免疫衰老的关键标志，如衰老T细胞的积累和慢性炎症状态。其作用通过复杂的多器官通讯网络（如肌肉因子网络和肠道-肌肉-免疫轴）介导，将简单的肌肉收缩行为转化为能重编程机体炎症和稳态平衡的系统性干预。尽管临床数据存在不一致性，但其强大的治疗潜力是明确的。该领域的主要局限——相互矛盾的数据和缺乏具体的FITT方案——恰恰说明了采用系统水平、多组学方法不再是一种选择，而是必不可少。通过将系统性作用轴与个体分子谱联系起来，最终超越一般性建议，制定个性化运动处方，是未来研究的清晰而紧迫的路线图。"免疫暂停"框架作为一个概念工具，定义了我们必须靶向的病理状态。通过将视角从不可逆的衰退转变为可修饰的表型，我们为未来研究确立了一个明确的路径：精确界定运动这种非药物性"多效药"如何被用于延长健康寿命（healthspan），而不仅仅是寿命（lifespan）。