从营养不良相关糖尿病到“5型糖尿病”：表型变异而非重新分类的学术争鸣

《Diabetologia》：From malnutrition-related diabetes mellitus to ‘type 5 diabetes’: phenotypic variation, not reclassification. Reply to Gupta L, Misra A [letter]

本刊推荐：针对撒哈拉以南非洲农村地区慢性营养不良背景下胰岛素依赖型糖尿病的独特表型，研究人员围绕“营养不良相关糖尿病 mellitus (MRDM)”与新兴的“5型糖尿病”概念展开深入探讨。文章强调慢性营养不良、免疫功能障碍及表观遗传改变在糖尿病病理生理中的作用，主张在低收入和中等收入国家(LMICs)建立研究中心，利用现代技术深入研究其机制，为解决这一被忽视的健康问题提供新视角。

　　

在糖尿病研究领域，主流视线长期被肥胖相关的2型糖尿病和自身免疫性的1型糖尿病所占据。然而，在撒哈拉以南非洲（SSA）等低收入和中等收入国家（LMICs）的广大农村地区，存在着一种独特的糖尿病表型——患者体型消瘦，却依赖胰岛素生存。这种被称为“营养不良相关糖尿病 mellitus (MRDM)”的疾病，自1999年被世界卫生组织（WHO）以“证据不足”为由从分类中移除后，便长期处于研究和关注的边缘地带。随着全球疾病负担向LMICs转移，重新审视和理解这种与慢性营养不良密切相关的糖尿病，对于实现全球健康公平和精准医疗至关重要。

近期发表在顶级糖尿病期刊《Diabetologia》上的一篇评论性文章，以及随之引发的学术争鸣，将“消瘦型”糖尿病重新推向了研究前沿。该研究团队由Elisabeth R. Trimble、David I.W. Phillips和Shitaye A. Balcha领衔，他们回应了Gupta和Misra的来信，进一步阐述了其核心观点：在撒哈拉以南非洲农村地区观察到的胰岛素依赖型糖尿病，更应被视为营养不良影响下产生的表型变异，而非简单地创立一个全新的糖尿病分类（如“5型糖尿病”）。研究人员旨在通过聚焦这一被忽视的群体，生成可验证的假说，呼吁运用现代技术手段深入探究其独特的病理生理机制，特别是胰岛β细胞应激和免疫功能障碍在慢性营养不良背景下的相互作用。

为了支撑其论点，研究人员主要依托于对现有文献的系统性梳理和批判性分析，而非进行原始的实验室实验。其方法论的核心在于整合来自人类研究和动物模型的多方面证据，这些证据积累于世界卫生组织移除MRDM分类后的过去25年间。关键的技术方法层面包括：1）对撒哈拉以南非洲农村人口（特别是埃塞俄比亚等国的代表性样本队列）的流行病学观察和公共卫生调查数据进行分析，以揭示宏观与微观营养缺乏状况；2）探讨营养不良状态下免疫功能障碍（包括自身免疫异常）和慢性感染对代谢的影响；3）从表观遗传学角度分析代际营养不良如何通过改变基因组功能而影响糖尿病易感性。这些方法共同构建了一个理解营养不良与糖尿病复杂关系的多维框架。

研究背景与核心论点

文章开篇即明确了讨论范围，聚焦于慢性营养不良对撒哈拉以南非洲农村地区胰岛素依赖型糖尿病的影响。作者刻意避开了关于消瘦型2型糖尿病的讨论，因为该领域已有较多文献。他们追溯历史，指出早期关于MRDM的研究对象本就是胰岛素依赖型或1型糖尿病，并认为MRDM是一个优秀的 umbrella term（ umbrella term），足以涵盖所有与营养不良/营养不足相关的糖尿病类型，对其被移除表示遗憾。作者认为，过去25年积累的证据充分表明，营养不良与糖尿病表型的改变（无论是否胰岛素依赖、是否与自身免疫相关）存在关联。

城乡差异与研究挑战

文章强调了在LMICs，尤其是撒哈拉以南非洲地区，研究资源分布的严重不均。尽管城市化导致了肥胖相关2型糖尿病的激增，但撒哈拉以南非洲仍有超过一半（56%）的人口居住在农村，农业在许多国家的国民经济中占据重要地位。然而，位于城市的研究卓越中心很难有效覆盖生活在不同营养和环境条件下的广大农村人口。除了精心设计的国家公共卫生调查能揭示农村地区的宏量及微量营养素缺乏和较差的饮食多样性外，针对农村人口的深入调查往往不足。作者认同Gupta和Misra指出的LMICs缺乏大型研究队列的现状，但乐观地认为，随着疾病负担集中在LMICs以及当地研究中心的逐步成熟，大型资助机构应增强信心，支持在这些中心开展高质量研究。

病理生理机制的探讨

研究人员提出了若干值得深入探究的病理生理假说。一个关键可能性是，消瘦型2型糖尿病和（表面上）非免疫性的胰岛素依赖型糖尿病可能是同一病理过程的不同阶段。在营养不良状态下，免疫功能普遍失调，自身免疫也不例外；同时，较高的感染易感性也会影响多种代谢反应。营养缺乏、慢性感染以及代际营养不良导致的表观基因组改变，都被认为是重要的影响因素。移民研究为此提供了间接证据，因为许多移民后在营养状况改善后，其糖尿病表型或相关因素会发生改变。

术语的演变与未来方向

尽管作者团队过去使用MRDM术语并认为有大量证据支持它，但在其综述中选择了较新的“5型糖尿病”一词，同时承认其具体的诊断标准仍在讨论中。这反映了他们在推动领域发展时的务实态度：既要引起学界对这类糖尿病的关注，又要避免因术语争论而偏离对核心科学问题——即营养不良如何塑造糖尿病表型——的探索。

综上所述，这项发表于《Diabetologia》的学术交流深刻指出，撒哈拉以南非洲农村地区的“消瘦型”胰岛素依赖型糖尿病是一个尚未被充分认识的重大公共卫生问题。研究结论强调，慢性营养不良（尤其是代际营养不良）通过引发β细胞应激和免疫功能障碍，共同导致了独特的糖尿病表型。这并非简单的疾病重新分类问题，而是表型在特定环境压力下的变异表现。其重要意义在于，它强烈呼吁国际糖尿病研究界将更多注意力投向LMICs农村地区的健康挑战，倡导在这些地区建立和加强研究卓越中心，利用现代生物医学技术，对营养不良相关糖尿病的分子机制、免疫特征和表观遗传基础进行深入探索。这不仅有助于为这些脆弱群体开发更有效的预防和诊疗策略，也可能为理解营养与环境因素如何影响糖尿病发病的普适性机制提供全新视角。最终，推动对这一领域的研究，是实现全球健康公平、应对不同类型糖尿病挑战的关键一步。