胰岛素治疗与2型糖尿病患者痴呆风险的纵向队列研究

《BMC Pharmacology and Toxicology》：Insulin use in diabetes association with cognitive impairment and dementia incidence

本研究针对2型糖尿病(T2D)患者使用胰岛素是否增加痴呆风险这一临床难题，利用美国健康与退休研究(HRS)1996-2020年数据，通过对6,671名糖尿病患者进行加权队列分析发现，胰岛素使用者10年痴呆累积风险较非胰岛素使用者升高约1.4倍(HR=1.26)。研究采用逆概率处理加权(IPTW)和逆概率删失加权(IPCW)控制混杂，为老年T2D患者个体化治疗提供了重要循证依据。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，痴呆症已成为严峻的公共卫生挑战。目前全球约有5700万痴呆患者，且每年新增1000万病例，其中阿尔茨海默病(AD)占60-70%，是第七大死亡原因。与此同时，糖尿病患病率持续攀升，2021年全球20-79岁糖尿病患者达5.366亿，预计2045年将增至7.83亿。流行病学研究明确显示2型糖尿病(T2D)是痴呆的重要危险因素，可使痴呆风险增加约50%，但胰岛素治疗在这一关系中的具体作用仍存在争议。

胰岛素作为T2D治疗的重要武器，通常用于口服药控制不佳的晚期患者。然而，观察性研究多次发现胰岛素使用与痴呆风险增加相关，这种关联究竟反映胰岛素本身的负面影响，还是仅仅体现疾病严重程度带来的混杂偏倚，成为临床决策的关键难题。一方面，胰岛素可能通过低血糖事件、外周高胰岛素血症等机制加速认知衰退；另一方面，胰岛素对大脑实际上具有神经保护作用，能增强突触可塑性并清除Aβ蛋白。为解决这一悖论，研究团队开展了这项大规模纵向队列研究。

研究人员利用美国健康与退休研究(HRS)1996-2020年的数据，构建了两个分析队列：痴呆队列(排除基线痴呆者)和认知障碍队列(排除基线任何认知障碍者)。最终纳入6,671名50岁以上的T2D患者，其中2,359名为胰岛素使用者，4,312名为非胰岛素使用者。研究采用27分HRS认知量表(Langa-Weir)评估认知功能，将评分≤6分定义为痴呆，≤11分定义为认知障碍。

为控制混杂偏倚，研究团队应用了先进的统计方法：通过稳定逆概率处理加权(IPTW)平衡基线特征，使用逆概率删失加权(IPCW)处理失访问题，并将权重截断在第1/99百分位。同时采用竞争风险模型处理死亡这一竞争事件，通过Aalen-Johansen方法计算累积发病函数(CIFs)，并利用bootstrap法估计置信区间。此外，还建立了加权线性混合效应模型分析认知轨迹变化。

基线特征平衡

未加权时，胰岛素使用者基线临床负担更重，BMI更高(31.89 vs 31.02 kg/m²)，心血管合并症更多。但应用IPTW权重后，两组在年龄(平均约64岁)、BMI(约31 kg/m²)和基线认知评分(中位数15分)等方面达到良好平衡，所有标准化均数差(SMD)均小于0.1。

痴呆风险分析

累积发病函数显示，胰岛素使用者的痴呆风险曲线早期即分离并持续偏离。10年随访时，胰岛素组痴呆累积风险为9.4%，非胰岛素组为6.5%，风险比(RR)为1.44。原因特异性Cox模型显示胰岛素使用与痴呆风险增加显著相关(HR=1.26，95%CI 1.08-1.48，p=0.004)。这一关联在不同时间点上保持一致，表明胰岛素使用与痴呆风险增加存在稳健关联。

认知障碍风险分析

对于更广泛的认知障碍终点(评分≤11分)，胰岛素使用者的风险增加幅度较小且随时间波动。0-8年随访期间风险比显著(RR=1.135)，但到0-12年时差异不再显著(RR=1.059，p=0.145)，表明胰岛素对轻度认知障碍的影响不如对痴呆明显。

认知轨迹变化

混合效应模型显示，两组认知评分均随年龄下降(每两年下降约0.387分)，胰岛素使用者基线评分较低且下降速度略快，但组别与时间的交互作用未达统计学显著性(p=0.076)，提示两组平均认知下降速率相似。

研究结果支持胰岛素使用与痴呆风险增加存在关联，但对认知下降速率的影响有限。这种差异可能源于胰岛素使用促使患者更早跨越痴呆诊断阈值，或通过低血糖事件等机制加速临近诊断时的认知衰退。值得注意的是，胰岛素本身并非有害，大脑富含胰岛素受体，胰岛素对神经元功能至关重要。临床研究表明鼻内胰岛素能改善轻度认知障碍患者的记忆功能，说明中枢胰岛素信号增强具有保护作用。矛盾的是，皮下胰岛素治疗在晚期T2D患者中可能因血脑屏障转运障碍或受体抵抗而无法恢复中枢胰岛素信号，反而因低血糖风险产生不利影响。

本研究存在若干局限：缺乏HbA1c、糖尿病病程和低血糖事件数据，无法完全控制疾病严重度混杂；HRS认知评估存在练习效应可能；药物信息不够详细，无法区分胰岛素类型和方案。尽管如此，通过严谨的统计调整，研究为胰岛素与痴呆风险的关系提供了高质量证据。

这项发表在《BMC Pharmacology and Toxicology》的研究强调，胰岛素使用可能标识痴呆高风险人群，临床应加强认知监测和低血糖预防。随着SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等新型降糖药的出现，T2D管理有了更多低风险选择。未来研究需结合详细病程和血糖数据，进一步阐明胰岛素治疗对认知健康的影响机制，为老年糖尿病患者制定个体化治疗方案提供依据。