改良版的“小瑶散”通过抑制NLRP3介导的小胶质细胞焦亡，改善了LPS诱导的抑郁样行为

《Metabolic Brain Disease》：Modified Xiaoyao San ameliorates LPS-induced depression-like behavior by inhibiting NLRP3-mediated microglial pyroptosis

抑郁症治疗 中药方剂 MXYS 神经炎症 NLRP3炎症小体 TRIM31泛素连接酶

　　

摘要

改良型小瑶散（MXYS）是中国用于治疗抑郁症的一种成熟临床处方药。尽管MXYS在新型抗抑郁药的研发方面展现出巨大潜力，但其药理机制仍不甚明了。本研究旨在探讨MXYS在小鼠脂多糖（LPS）诱导的抑郁样行为中的抗抑郁作用及其潜在机制。行为评估（蔗糖偏好测试、悬尾测试、开放场测试）表明，MXYS显著缓解了LPS引起的快感缺失和行为绝望。组织病理学和分子分析显示，MXYS减轻了LPS对前额叶皮质（PFC）的神经元损伤，恢复了树突棘密度，并通过降低促炎因子IL-1β和升高抗炎因子IL-10来平衡神经炎症相关细胞因子。此外，MXYS促进了小胶质细胞向抗炎型M2表型（CD206?）的极化，同时抑制了促炎型M1表型（CD68?）。从机制上看，MXYS通过上调E3泛素连接酶TRIM31来抑制NLRP3炎性小体的激活和焦亡过程，从而促进NLRP3的降解。透射电子显微镜观察证实，MXYS抑制了LPS诱导的小胶质细胞焦亡，表现为Gasdermin D（GSDMD）表达减少及细胞超微结构的保持。利用LPS刺激的BV2小胶质细胞进行的体外验证进一步证实了MXYS对NLRP3炎性小体活性、焦亡及炎症细胞因子失调的抑制作用，并观察到TRIM31表达上调。综上所述，这些发现表明MXYS通过TRIM31依赖的NLRP3泛素化、小胶质细胞表型转换及抑制焦亡来调节神经炎症，从而发挥抗抑郁作用，为治疗抑郁症提供了新的见解。

图形摘要