富马酸替戈米酯 vs. 富马酸二甲酯：胃肠耐受性“头对头”随机双盲试验揭示MS治疗新选择

《Neurology and Therapy》：A Randomised, Double-Blind Study Comparing the Gastrointestinal Tolerability of Tegomil Fumarate Versus Dimethyl Fumarate in Healthy Volunteers

为破解DMF高发的GI-AEs致停药难题，葡萄牙团队开展TMF 348 mg bid对比DMF 240 mg bid的5周随机双盲试验，结果显示TMF显著降低腹泻等事件发生率、持续时间和严重度，且零例因GI事件停药，提示TMF或成更具耐受性的RRMS一线口服DMT。

　　

研究背景
多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是青年非创伤性神经残疾的首要元凶，其中复发缓解型MS（RRMS）占比最高。口服一线疾病修正治疗（disease-modifying therapy，DMT）富马酸二甲酯（dimethyl fumarate，DMF）通过激活Nrf2抗氧化通路减少复发，却因在体内释放甲醇导致恶心、腹泻、腹痛等胃肠不良事件（GI-AEs），成为停药首因。富马酸替戈米酯（tegomil fumarate，TMF）以四乙二醇连接两分子单甲基富马酸（monomethyl fumarate，MMF），吸收后仅生成MMF与惰性聚乙二醇，理论上可避免甲醇相关刺激。然而，两者在胃肠耐受性上的差异从未在随机设计中直接比较。为此，葡萄牙BlueClinical I期中心牵头开展“头对头”双盲试验，以期为RRMS患者提供更安全、可坚持的口服DMT选项。

关键技术方法
研究采用单中心随机双盲平行对照设计，210名健康志愿者按3:1女男比例入组，TMF 348 mg或DMF 240 mg每日两次共5周（含1周剂量递增）。主要利用电子日记（eDiary）收集Modified Overall Gastrointestinal Symptom Scale（MOGISS）每日评分，以混合效应重复测量模型比较症状-时间曲线下面积（AUC）；次要终点包括急性GI症状、潮红、生活质量及治疗突发不良事件（TEAE）。

研究结果
受试者特征
372人筛选，210人随机，208人进入全分析集（155女，53男），基线均衡。

主要终点
MOGISS“腹痛”AUC两组差异?1.954（95%CI ?0.3920, 0.0012），p = 0.0513，未达显著，后续指标均视为探索性。

探索性胃肠道症状
TMF组腹泻AUC较DMF降低52%（p = 0.015）；腹胀、胀气、总评分及复合评分均显著下降；TMF组≥1级症状天数减少3.2天，无症状日率提高14.5%。

性别亚组
女性TMF vs DMF腹痛、胀气、腹胀AUC均显著降低（p < 0.05），男性差异不显著。

治疗突发不良事件
GI-TEAE发生率：TMF 57.7%，DMF 73.6%；因GI-TEAE停药：TMF 0例，DMF 2例；需对症用药：TMF 4.8%，DMF 7.6%。

潮红与生活质量
两组潮红发生率相近，70%第4天后无潮红；≥84%受试者报告GI症状未干扰日常活动。

安全实验室指标
未出现严重不良事件；DMF组7例因TEAE停药，TMF组仅1例。

研究结论与讨论
尽管主要终点“腹痛AUC”因样本量及统计层级未能跨过α = 0.05，但多项探索性指标一致表明TMF显著降低腹泻等GI事件的发生频率、严重度与持续时间，且完全避免GI相关停药。机制上，TMF绕过甲醇-甲酸轴，仅释放MMF与低毒四乙二醇，从源头削弱肠黏膜刺激。结合既往diroximel fumarate亦以“减甲醇”策略取胜的证据，下一代富马酸酯的核心竞争力已转向“耐受性优化”。本研究为RRMS患者提供了首个直接随机证据：若TMF的疗效与DMF相当，其更佳的胃肠耐受性有望提升长期依从性、减少复发并延缓残疾进展。后续需在真实世界MS人群中开展III期疗效-安全性确证，并进一步解析PEG化结构对肠道菌群及免疫调节的潜在影响。论文发表于《Neurology and Therapy》。