综述：胃神经内分泌肿瘤：诊断标准、分类和预后标志物的更新

《Virchows Archiv》：Neuroendocrine neoplasms of the stomach. Update on diagnostic criteria, classification, and prognostic markers

这篇综述由Silvia Uccella和Stefano La Rosa撰写，系统更新了胃神经内分泌肿瘤（gNENs）的分类与诊断标准。文章强调，与消化道其他部位不同，胃神经内分泌肿瘤（gNETs）需结合其独特的临床病理背景（如胃泌素水平、胃酸分泌状态）进行亚型分型（如1-5型ECL细胞NET），这对预后判断和治疗选择（从内镜监测到手术）至关重要。文中还详细讨论了神经内分泌癌（gNEC）和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（gMiNEN）的诊断要点，为病理医生和临床医生提供了实用的诊疗框架。

　　

分类 of gastric NENs (gNENs)

根据最新的世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类，胃神经内分泌肿瘤（gNENs）被划分为三个主要类别：神经内分泌肿瘤（gNETs）、神经内分泌癌（gNECs）和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（gMiNENs）。胃神经内分泌肿瘤（gNETs）的独特之处在于，其分类必须结合胃部特有的临床病理特征，才能提供具有临床意义的分型。因此，WHO基于增殖指数（G1, G2, G3）的分级标准需要与胃部的具体情况结合解读。相比之下，神经内分泌癌（gNECs）和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（gMiNENs）的诊断标准在全身各解剖部位保持一致，其形态学、免疫表型、分子特征、临床表现和预后与其他部位的对应肿瘤相似。

Tumor category

Morphology

Mitotic index (mitoses/2 mm²)

Ki67 index

NET G1

Well differentiated

<2

Ki67<3%

NET G2

Well differentiated

2-20

3-20%

NET G3

Well differentiated

>20

>20%

NEC

Poorly differentiated

>20

>20%

MiNEN

Well or poorly differentiated

*

*

Gastric NETs (gNETs)

正常胃黏膜中存在多种神经内分泌细胞，其分布与功能相关。胃泌素产生细胞（G-cells）通常位于胃窦；组胺产生的肠嗜铬样细胞（ECL-cells）散布于胃体胃底的泌酸黏膜中；其他细胞类型，如生长抑素产生细胞（D-cells）和血清素产生肠嗜铬细胞（EC-cells）也广泛分布。这种细胞的多样性反映了胃神经内分泌肿瘤（gNET）类型的多元性，也与其发病机制和特定发生部位相关。最常见的胃神经内分泌肿瘤（gNET）类型按频率依次为：仅发生于泌酸黏膜的ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）、通常发现于胃窦幽门区的G细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET），以及可在胃窦和胃体/底部黏膜中观察到的EC细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）。

ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）是胃神经内分泌肿瘤（gNENs）中最常见的类型，占所有胃神经内分泌肿瘤（gNENs）的三分之二以上，是一种具有重要发病机制和临床关联的多面性肿瘤类型。

在组织病理学水平，ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）以器官样结构为特征，常呈巢状和/或小梁状生长，由形态一致的细胞组成，细胞核呈单形性圆形，具有典型的“椒盐样”染色质分布，核仁小或缺如，胞质中等量、颗粒状、嗜酸性。

除了这些典型的形态特征外，近期研究发现高达30%的ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）存在非典型形态，这可能构成诊断挑战。最常见的非典型模式（约占非典型形态的60%）表现为萎缩样肿瘤细胞嵌入黏液样基质中形成的筛状网络（分泌-筛状变型）。部分病例（31%）显示为片状温和的非黏附性细胞，类似炎症细胞（淋巴-浆细胞样变型）。少数病例（14%）特征为柱状细胞围绕胶原核心呈花环样排列（假乳头状变型）。此外，极少数情况下可观察到胰腺腺泡细胞分化（通过腺泡细胞标记物如胰蛋白酶和BCL10证实）。与所有其他消化系统神经内分泌肿瘤（NET）一样，胃神经内分泌肿瘤（gNET）必须根据核分裂指数和Ki67增殖指数进行分级。免疫组织化学显示，肿瘤细胞低分子量细胞角蛋白（建议使用CK8/18和CAM 5.2）、突触素、嗜铬粒蛋白A、胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）、囊泡单胺转运体2（VMAT2）、组氨酸脱羧酶（HDC）和生长抑素受体2A型（SSTR2A）呈阳性。此外，它们也可能显示散在的血清素、胃饥饿素和生长抑素阳性细胞。

尽管具有这些共同的组织病理学特征，ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）并非单一实体。根据其发生的临床病理背景，ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）可分为5种类型，其分类依据包括瘤周泌酸黏膜的形态（萎缩性、增生性或正常）、是否存在胃窦G细胞增生、循环胃泌素水平、是否存在胃酸过少/无酸、是否存在针对壁细胞和/或内因子的自身抗体、是否存在巨幼细胞性贫血、是否为多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）或其他遗传缺陷背景，以及是否长期使用质子泵抑制剂（PPI）药物。

鉴于不同类型的ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）具有不同的预后意义，仅评估肿瘤形态学不足以正确分类。因此，在无法评估瘤周黏膜且缺乏完整临床病理评估的情况下，病理报告应仅为临时性的，并应包含注释说明需要额外的特定信息。这种方法对于临床管理至关重要，因为不同的ECL细胞肿瘤亚型显示出不同的临床病程，需要不同的临床管理策略。

Type 1 ECL-cell NET

1型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）是胃神经内分泌肿瘤（gNET）中最常见的亚型，约占所有ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）的80-90%。其发病与泌酸黏膜的萎缩性胃炎相关。这种情况导致胃酸过少/无酸，引起胃窦胃泌素产生G细胞的过度刺激，继而导致高胃泌素血症。胃泌素在胃黏膜中的靶细胞是产生组胺的ECL细胞，后者在持续的胃泌素刺激下开始增殖。这种情况主要与自身免疫性慢性萎缩性胃炎（ACAG）相关，尽管在某些病例中幽门螺杆菌感染也被牵涉其中。

内镜下，约60%的病例表现为泌酸黏膜多发性小息肉或结节（77% <1 cm, 97% <1.5 cm）。通常，肿瘤局限于黏膜和黏膜下层，仅少数较大肿瘤（通常>1 cm）会浸润肌层，这种形态特征增加了淋巴结转移的风险。大多数病例为G1或G2级，但也有极少数G3级1型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）的报道。Ki67增殖指数在1型ECL细胞肿瘤中似乎没有显著的预后影响，而胃壁深部浸润似乎是最重要的预后因素。

1型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）的关键病理特征在于识别瘤周黏膜的萎缩性胃炎。在典型病例中，泌酸黏膜萎缩，伴有肠化生、假幽门腺化生和胰腺化生。

其他特征包括黏膜肌层增生以及由胃泌素刺激引起的各种增生性和异型性ECL细胞增殖。ECL细胞增生包括四种不同类型的病变：单纯性、线性、微结节性和腺瘤样增生；而ECL细胞异型增生包括以下实体：增大（150-500 μm）或融合的微结节、伴有新生间质的微结节或微浸润灶。

瘤周黏膜中存在不同的ECL细胞增殖支持了1型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）通过“增生-异型增生-肿瘤形成”序列发展的假说。然而，自身免疫性慢性萎缩性胃炎（ACAG）患者中1型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）的年发病率较低（0.1-4例/10万人年），这表明单纯的高胃泌素血症不足以导致肿瘤发生。某些生长因子（如TGF-α和bFGF）的致癌作用以及RegIa基因突变与胃泌素的协同作用已被提出，但需要进一步阐明。

值得注意的是，患有慢性萎缩性胃炎（包括自身免疫类型）的患者发生胃腺癌的风险估计在0.53至15.24例/1000人年之间。此外，约23%的1型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）患者被诊断出胃腺癌，这表明自身免疫性慢性萎缩性胃炎（ACAG）或1型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）患者应主要监测腺癌发生风险。有趣的是，自身免疫性慢性萎缩性胃炎（ACAG）相关腺癌通常诊断时分期较低，常显示神经内分泌成分或分化，错配修复蛋白（MMR）缺陷率相对较高，并具有高肿瘤突变负荷（TMB）。

1型胃神经内分泌肿瘤（gNET）相对惰性，据报道肿瘤相关死亡率为1.07%，5年总生存率接近100%。仅约5%的病例发生淋巴结转移，这些更具侵袭性的肿瘤通常深部浸润胃壁，证实深部浸润是该ECL细胞肿瘤亚型最重要的预后因素。因此，在1型胃神经内分泌肿瘤（gNET）的诊断检查中强烈建议进行准确的超声内镜检查。对于早期浅表肿瘤，推荐“观察等待”策略或内镜下切除，而不鼓励进行更具侵袭性的手术。事实上，内镜监测（伴或不伴内镜下切除）与手术切除观察到的疾病特异性生存率相当。

Type 2 ECL-cell NET

2型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）在较早的系列报道中约占ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）的8%，但在最近的系列中似乎更为罕见，约占所有ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）的1%，这归因于对1型肿瘤诊断敏感性的提高。该型无性别偏好，诊断时患者平均年龄约为50岁。2型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）发生于患有多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）伴高胃泌素血症的患者，高胃泌素血症由十二指肠或较少见的胰腺胃泌素瘤引起。有趣的是，患有胃泌素瘤但无非多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）综合征的患者不会发生ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET），这表明多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）患者存在的遗传改变对于使ECL细胞对胃泌素的增殖效应更敏感至关重要。肿瘤通常为多发性，大小小于2 cm，主要局限于黏膜和黏膜下层，为G1或G2级。

瘤周泌酸黏膜因胃泌素瘤分泌的胃泌素刺激而增厚，表现为严重的肥厚性高分泌性胃病。约85%和20%的病例中分别观察到各种类型的增生性和异型性ECL细胞增殖。约20%和10%的患者分别被描述有淋巴结甚至远处转移。预后比1型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）患者差，但优于3型胃神经内分泌肿瘤（gNET）患者，且很大程度上取决于伴随的多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）综合征的管理。原发性胃泌素瘤的手术切除甚至可能在某些病例中诱导肿瘤消退。报道的5年总生存率在60%至90%之间。

Type 3 NET

3型胃神经内分泌肿瘤（gNET）约占胃神经内分泌肿瘤（gNET）的10%，更常见于男性（男女比例2.8:1），平均年龄58岁。它们发生于血胃泌素正常的患者，表现为单发、较大（大小约2 cm）的肿瘤，在大多数病例中浸润肌层。

瘤周泌酸黏膜正常或显示轻度慢性胃炎，无增生性或异型性ECL细胞增殖。由于并非所有具有这些特征的肿瘤都通过超微结构或免疫表型证实有ECL细胞分化，在2019年WHO胃神经内分泌肿瘤（gNEN）分类中，建议简单地称其为神经内分泌肿瘤（NET），避免使用特定术语“ECL细胞”。3型胃神经内分泌肿瘤（gNET）可显示不同的增殖率，从G1级（46%病例）到G2/G3级（54%病例）不等。淋巴结和远处转移分别报道于约28%和25%的患者。

全球5年总生存率低于50%，不同因素包括肿瘤大小>2 cm、血管和淋巴管浸润、胃壁深部浸润以及远处转移的存在强烈影响患者结局，与较差的总体生存率相关。浅表、小型、G1级肿瘤患者观察到极长的生存期，而随着分级、肿瘤大小和浸润深度的增加，5年生存率急剧下降至50%以下。由于这些原因，欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）和北美神经内分泌肿瘤学会（NANETS）建议对>2 cm的明显非转移性病变进行根治性切除，包括部分或全胃切除及区域淋巴结清扫术。内镜下切除的作用应限于小型（<1.7 cm）、局限于黏膜的低级别肿瘤。

Type 4 ECL-cell NET

4型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）非常罕见，在女性中更常见。其特征是ATP4A基因的失活突变，该基因编码胃质子泵的α亚基，导致无酸、高胃泌素血症和壁细胞增生/肥大。与1型胃神经内分泌肿瘤（gNET）类似，代偿性胃泌素分泌过多对ECL细胞增殖构成强烈刺激。4型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）也有作为遗传性疾病报道，因为在一个近亲结婚家庭的五名成员中检测到ATP4A的种系突变，这些成员均出现胃神经内分泌肿瘤（gNET）。

肿瘤小而多发，瘤周泌酸黏膜显示ECL细胞增殖和扩张的胃底腺，内含浓缩的蛋白性嗜酸性物质，内衬大的肥厚壁细胞，其中一些细胞胞质空泡化，腔面有突起。

4型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）多为I期或II期，有区域淋巴结转移的报道。由于其罕见性和近期才被认识，5年生存率未知。

Type 5 ECL-cell NET

自从1998年首次报道在接受H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂（PPI）长期抗溃疡治疗期间发现的胃神经内分泌肿瘤（gNET）以来，长期质子泵抑制剂（PPI）治疗作为发生胃神经内分泌肿瘤（gNET）风险因素的可能性一直被广泛讨论。最近公布的数据表明，少数接受高剂量质子泵抑制剂（PPI）治疗超过10年的患者显示出发生惰性胃神经内分泌肿瘤（gNET）的低风险，建议谨慎长期使用质子泵抑制剂（PPI）治疗，尤其是在年轻受试者中开始时。治疗抑制酸分泌后继发的高胃泌素血症无疑在发病机制中起作用。然而，似乎需要潜在状况或遗传因素，如质子泵抑制剂（PPI）代谢表型为慢代谢型，或伴有或不伴黏膜萎缩的慢性幽门螺杆菌胃炎。

长期接受质子泵抑制剂（PPI）治疗的患者中发生的ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）最近被定义为5型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）。它们在男性中更常见，发生于泌酸黏膜，表现为小息肉或结节；30%的病例为多灶性。在大多数情况下，它们是G1或G2级肿瘤，局限于黏膜/黏膜下层。

瘤周泌酸黏膜显示质子泵抑制剂（PPI）治疗患者通常观察到的特征，包括泌酸腺扩张、壁细胞顶浆分泌样肿胀和胞质突出。ECL细胞增生是普遍现象。

尽管有淋巴结和远处转移的罕见报道，5型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）呈惰性，预后极佳。因此，需要将其与更具侵袭性的3型胃神经内分泌肿瘤（gNET）区分开来。这种鉴别诊断可能并不容易，因为瘤周泌酸黏膜可能看起来相当正常，尽管仔细寻找可以发现质子泵抑制剂（PPI）相关的改变。检测血清胃泌素水平（在这些患者中水平较高）可以支持正确诊断。

Proposed simplified classification of ECL-cell NETs

将ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）分为五种亚型的临床病理分类为理解其发病机制和预测预后提供了一个全面且有意义的框架。然而，在日常临床实践中，基于血清胃泌素水平和胃酸分泌状态的简化方法可能更可取，以加快患者管理。

实际上，与高胃泌素血症和胃酸缺乏相关的1型、4型和5型（尽管原因不同）通常可以根据胃壁浸润深度进行管理；当肿瘤表浅时，可以内镜下治疗。相比之下，与高胃泌素血症和胃酸过多相关的2型ECL细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）本质上比高胃泌素血症伴胃酸过少/无酸的对应肿瘤更具侵袭性，需要仔细排查潜在的胃泌素瘤，后者应手术切除。在适当情况下，还应提供多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）的遗传咨询。最后，以血胃泌素正常和胃酸正常为特征的3型胃神经内分泌肿瘤（gNET）是侵袭性病变，最好通过手术管理，晚期疾病考虑多模式治疗。

总之，在诊断环境中，当病理医生在小活检标本上遇到胃神经内分泌肿瘤（gNET）而没有相关临床信息时，在报告中添加注释，建议评估血清胃泌素水平和胃酸分泌状态，可以为临床医生提供快速获取关键信息的工具，以做出初步管理决策。此外，可以建议重复内镜检查以提供瘤周黏膜样本。

Serotonin-producing EC-cell tumors

与远端肠道对应肿瘤相比，产生血清素的EC细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）非常罕见，文献中仅报道了少数病例。它们通常是非功能性的，但可能与典型的类癌综合征相关。由于其罕见性，没有关于流行病学和患者结局的可靠数据。

产生血清素细胞的胃神经内分泌肿瘤（gNET）形态与回肠EC细胞神经内分泌肿瘤（NET）重叠，特征为圆形巢状结构，周边栅栏状排列着形态一致的细胞，胞质强嗜酸性、颗粒状。免疫组织化学显示，它们血清素阳性，并且CDX2核染色强烈。

Gastrin-producing G-cell tumors

G细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）通常位于胃窦黏膜，最常见于幽门附近，极为罕见。它们几乎总是非功能性的，但在少数病例中引起卓-艾综合征；对于这些功能性病例，使用术语“胃泌素瘤”。

这些肿瘤表现为小的黏膜/黏膜下结节，由胞质稀少的形态一致的多角形细胞组成，排列成细长的小梁状和迂回状结构，尽管有些病例以实性巢状生长。肿瘤细胞胃泌素强阳性，CDX2核染色比产生血清素的EC细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）弱。

大多数病例局限于胃窦壁，尽管有淋巴结转移的描述。预后通常极好，尽管约18%的病例存在组织学侵袭迹象，包括肌层浸润或淋巴结转移。

Somatostatin-producing D-cell tumors

胃的D细胞胃神经内分泌肿瘤（gNET）极为罕见，大多是胃镜检查时的偶然发现，表现为胃窦结节，尽管也可在胃体黏膜中发现。这些通常是非功能性肿瘤，与完全的生长抑素瘤综合征症状无关；然而，它们可能表现为肿块相关的非特异性症状，如胃出血。肿瘤由分化良好的单形性神经内分泌细胞组成，这些细胞对通用神经内分泌标记物和生长抑素呈阳性。

由于其罕见性，这些胃神经内分泌肿瘤（gNET）的预后未知，但大多数病例中肿瘤小且表浅的事实表明其预后极好。

Gastric NECs (gNEC)

胃神经内分泌癌（gNEC）是低分化的癌，显示神经内分泌形态并表达通用神经内分泌标记物。它们约占所有胃神经内分泌肿瘤（gNENs）的15-20%，占所有消化系统神经内分泌癌（NEC）的约20%。它们更常被诊断于男性（男女比例2:1），平均年龄65岁（范围41-76岁）。与非神经内分泌胃癌类似，患者表现为非特异性症状，包括消化不良、体重减轻、胃出血、贫血和腹痛，尤其是当肿瘤溃疡时。

胃神经内分泌癌（gNEC）更常发生于贲门或胃窦区域，表现为单一的大溃疡性肿块。组织学上，这些肿瘤由低分化细胞组成，呈片状、巢状或器官样结构生长，伴有广泛坏死、高核分裂计数（>20个核分裂象/mm2）、高Ki67增殖指数（总是>20%，但通常>