具有增强运动能力和生物降解性的杆状PLGA微机器人，用于磁引导药物输送

《Advanced Intelligent Systems》：Rod-Like PLGA Microrobots with Enhanced Motion and Biodegradation for Magnetic-Guided Drug Delivery

PLGA微机器通过低成本拉伸法制备为杆状结构，显著提升磁导航运动效率58%和药物释放速率40.2%，同时实现快速降解与生物相容性。研究验证了杆状形貌在增强靶向治疗中的优势，适用于急性疾病如局部癌症的精准药物递送。

　　本研究围绕一种新型的药物递送系统展开，即基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和磁性纳米颗粒构建的杆状微机器人。PLGA作为一种广泛应用的生物可降解材料，因其良好的生物相容性、可加工性和可控药物释放特性，在药物递送领域展现出巨大潜力。然而，传统的球形PLGA药物载体在运动效率和降解速度方面仍存在局限，难以满足某些复杂疾病治疗对药物精准输送的需求。为此，研究团队通过一种低成本、可扩展的拉伸方法，成功制备出具有杆状结构的Fe₃O₄@PLGA微机器人，并对其运动性能、降解速率和药物负载能力进行了系统评估。该研究不仅揭示了杆状结构在药物递送中的独特优势，也为未来开发更加高效的靶向治疗系统提供了新的思路。

### 1. 材料与设计优势

PLGA作为一种生物可降解聚合物，其降解产物为乳酸和甘油酸，能够通过人体的自然代谢过程被安全地排出体外，避免了对生物组织的毒性影响。因此，PLGA已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床药物输送系统，这为其在生物医学领域的应用奠定了基础。然而，球形PLGA微机器人虽然在制造效率方面具有优势，但在运动性能和降解速度方面仍有待提升。杆状结构的微机器人相比球形结构在多个方面展现出显著优势：首先，其较大的表面积与体积比（SVR）有助于提升药物的负载能力和释放效率；其次，杆状结构在旋转磁场作用下表现出更高的运动效率，这使其在复杂体内环境中能够更迅速地移动并精准抵达目标区域；最后，杆状结构的加速降解特性为某些需要快速释放药物的治疗场景提供了支持，如急性炎症或局部肿瘤干预等。

为了实现上述目标，研究团队采用了一种结合了乳化溶剂挥发法和拉伸工艺的制备方法。首先，通过乳化溶剂挥发法制备出PLGA微球，随后将其嵌入聚乙烯醇（PVA）薄膜中，并通过拉伸工艺形成杆状结构。这种方法不仅实现了对微球结构的精确控制，还具备良好的可扩展性和低成本优势，使得大规模生产成为可能。此外，通过将磁性纳米颗粒Fe₃O₄嵌入PLGA微球内部，使得这些微机器人具备了磁响应能力，从而能够在外部磁场引导下实现远程操控。这种设计为微机器人在复杂体液环境中的导航提供了可能性，进一步提升了其在药物递送中的应用价值。

### 2. 材料表征与性能验证

在材料表征方面，研究团队采用了多种分析手段来评估Fe₃O₄@PLGA微机器人的物理化学性质。热重分析（TGA）结果显示，杆状结构的微机器人在300°C附近表现出更短的显著质量损失阶段，随后逐渐减重，最终在600°C时仍有约35%的残留物。相比之下，纯PLGA微球则在250°C至350°C之间出现显著质量下降，最终完全分解。这一结果表明，Fe₃O₄的加入并未导致PLGA的完全降解，而是通过改变其降解路径，使得降解过程更加可控。此外，TGA曲线的理论质量损失百分比与实验结果高度吻合，进一步验证了材料合成的准确性。

为了进一步确认材料的化学结构，研究团队进行了傅里叶变换红外光谱（FTIR）分析。结果表明，杆状微机器人保留了PLGA的主要特征吸收峰，包括C?O在1747 cm^?1处的吸收峰、C?H在2888 cm^?1处的吸收峰、C?C在1081 cm^?1处的吸收峰以及OH在1386 cm^?1处的吸收峰。此外，Fe₃O⁴的特征吸收峰（约550 cm^?1）也清晰可见，说明磁性纳米颗粒成功地嵌入到PLGA基体中。这些化学特征的保留不仅证明了材料合成的可行性，也为后续的药物释放行为提供了理论支持。

在磁性性能方面，研究团队通过振动样品磁强计（VSM）测试了Fe₃O₄@PLGA微机器人的饱和磁化率。结果显示，Fe₃O₄@PLGA微机器人的饱和磁化率为25.4 emu/g，低于Fe₃O₄纳米颗粒的理论值（63.8 emu/g）。这一差异表明，PLGA作为非磁性材料，对磁性性能的贡献较小，但其存在仍然能够赋予微机器人一定的磁响应能力。此外，通过磁滞回线分析，研究团队发现Fe₃O₄纳米颗粒和微机器人在x轴上的交点一致，说明其矫顽力（H_c）保持稳定，表明磁性纳米颗粒在微机器人中未受到显著影响。

### 3. 生物相容性与降解性能

在生物相容性方面，研究团队通过细胞活力实验（CCK-8）对Fe₃O₄@PLGA微机器人进行了评估。实验结果表明，这些微机器人在与L929和HeLa 229细胞共培养3天和7天后，细胞活力均保持在95%以上，说明其对细胞的毒性极低，具备良好的生物相容性。此外，为了评估其在体液环境中的安全性，研究团队还进行了血液相容性实验，使用猪血红细胞（RBCs）作为模型。结果显示，Fe₃O₄@PLGA微机器人在400 μg/mL浓度下仅导致约1.71%的溶血，远低于ASTM国际标准规定的5%阈值。这一结果进一步证明了该材料在体液环境中的安全性，为其作为药物载体提供了有力支持。

在降解性能方面，研究团队通过观察杆状和球状微机器人在40天内的尺寸变化，评估了其降解速率。实验结果显示，杆状微机器人在第40天时体积膨胀了约2.75倍，而球状微机器人仅膨胀了约1.73倍。这种显著的膨胀差异表明，杆状结构在降解过程中表现出更高的速率，从而有助于药物的快速释放。通过使用费特直径法（Feret diameter method）对非球形颗粒的尺寸进行测量，研究团队发现杆状结构的降解速率远高于球形结构。这一现象主要归因于杆状结构的高表面积与体积比，使其在水环境中更容易发生水解反应，从而加速降解过程。此外，随着降解的进行，杆状结构的表面积进一步增加，形成了更有利于药物释放的条件。

### 4. 药物负载与释放行为

为了验证Fe₃O₄@PLGA微机器人作为药物载体的可行性，研究团队采用了多孔结构的药物负载方式，并通过荧光成像技术评估了药物在微机器人中的分布情况。实验结果显示，微机器人中doxorubicin（DOX）的负载量约为22.24 ± 5.05 μg/mg，而封装效率（EE）约为18.53 ± 4.21%。这一结果表明，DOX能够均匀地被封装在微机器人内部，并在拉伸过程中保持稳定。此外，荧光图像进一步确认了DOX在微机器人中的均匀分布，表明其在变形后仍能保持良好的药物保留能力。

在药物释放行为方面，研究团队将杆状和球状微机器人分别置于磷酸盐缓冲液（PBS，pH 7.4）中，模拟体内环境，并在30天内监测其药物释放情况。结果显示，杆状微机器人在初始释放阶段表现出更高的释放速率，其在第1天的释放比例约为60.98 ± 1.70%，而球状微机器人仅为47.34 ± 1.63%。在持续释放阶段，杆状微机器人的释放速率仍高于球状微机器人，其在第30天的累积释放量达到90.87 ± 3.84%，而球状微机器人仅为64.83 ± 3.92%。这一显著的释放差异表明，杆状结构能够更高效地控制药物的释放过程，为需要快速释放药物的治疗方案提供了新的选择。

### 5. 运动性能与磁控导航能力

在运动性能方面，研究团队通过旋转磁场（RMF）实验评估了杆状和球状微机器人在不同磁场强度和频率下的运动效率。实验结果显示，杆状微机器人在磁场强度为6 mT、频率为8 Hz时，其平均最大速度达到183.50 ± 15.25 μm/s，显著高于球状微机器人的143.24 ± 9.75 μm/s。这一差异表明，杆状结构在磁场作用下具有更高的运动效率，能够更有效地在体内环境中移动并抵达目标位置。此外，研究团队还通过荧光显微镜观察了微机器人在磁场作用下的运动轨迹，包括90°转弯和急转弯等复杂路径，进一步验证了其在二维导航中的可行性。

然而，杆状微机器人在运动频率方面表现出一定的局限性。与球状微机器人相比，其步出频率较低，这主要是由于其细长的形状导致的更大阻力。在旋转过程中，杆状结构由于较大的表面积，会受到更强的拖曳力，从而降低其运动频率。尽管如此，其较高的运动速度仍然使其在复杂体液环境中具备更强的定向能力，能够更迅速地穿越流动区域并精准定位。这种运动特性的优化对于体内药物递送具有重要意义，尤其是在需要快速到达目标组织的治疗场景中。

### 6. 结论与未来展望

综上所述，本研究开发了一种具有杆状结构的Fe₃O₄@PLGA微机器人，其在运动效率、药物负载能力和降解速率方面均优于传统的球形PLGA微机器人。通过采用拉伸工艺，研究团队成功地将微球转化为具有高SVR比的杆状结构，从而提升了其在磁场作用下的运动效率和药物释放速率。此外，该微机器人在生物相容性方面表现出色，能够在体液环境中安全运行，避免对细胞造成毒性影响。

尽管本研究取得了显著成果，但未来仍需进一步探索其在体外、离体和体内环境中的实际应用效果。例如，可以通过离体实验验证其在真实生物组织中的运动能力和药物释放行为，而体内实验则可以评估其在活体模型中的靶向性和治疗效果。此外，研究团队还计划通过表面修饰技术，进一步提升微机器人对特定肿瘤组织的靶向能力，从而实现更加精准的药物递送。这些后续研究将有助于推动该技术在临床中的应用，为癌症等疾病的靶向治疗提供新的解决方案。

本研究不仅展示了杆状PLGA微机器人在药物递送领域的潜力，还为未来设计更加高效的靶向治疗系统提供了理论和技术支持。通过结合磁性导航、高药物负载能力和快速降解特性，这些微机器人有望成为一种革命性的药物输送平台，特别是在需要快速响应和精准控制的急性治疗场景中。此外，其低成本、可扩展的制造方法也为大规模生产提供了可能性，有助于推动该技术的商业化应用。随着进一步研究的深入，杆状PLGA微机器人有望在生物医学领域发挥更大的作用，为精准医疗带来新的突破。