脂质驱动的OLR1/FOXM1/FGF19轴调控上皮细胞与成纤维细胞之间的相互作用，形成正反馈循环，从而促进子宫内膜癌中对孕酮的耐药性

《Advanced Science》：Lipid-Driven OLR1/FOXM1/FGF19 Axis Orchestrates Crosstalk in an Epithelial-Fibroblast Positive Feedback Promoting Progesterone Resistance in Endometrial Cancer

肿瘤微环境中代谢重编程与基质信号环路驱动子宫内膜癌孕激素抵抗的机制及纳米药物干预

　　本文探讨了子宫内膜癌（EC）中孕酮抵抗（ProR）的分子机制，并提出了一种通过调控肿瘤与基质代谢轴来提高治疗敏感性的新策略。子宫内膜癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，其发病率逐年上升，尤其是在年轻女性群体中。尽管子宫切除术仍是标准治疗方法，但该治疗手段会导致不可逆的生育能力丧失，这使得保守治疗成为一种重要选择，尤其是使用高剂量孕酮类药物如甲羟孕酮（MPA）进行治疗。然而，近30%的患者对孕酮治疗表现出原发性或获得性抵抗，导致疾病进展并最终需要手术治疗。目前，对于孕酮抵抗的机制研究尚不充分，而代谢异常与治疗抵抗之间的关系逐渐受到关注。

研究发现，脂质代谢在肿瘤进展和治疗抵抗中扮演关键角色。特别是在子宫内膜癌中，脂质代谢异常可能削弱孕酮治疗的效果。通过单细胞转录组学分析，研究人员揭示了在孕酮抵抗肿瘤中，上皮细胞与成纤维细胞之间存在显著的关联。在这些组织中，上皮细胞表现出脂质代谢的显著变化，而成纤维细胞则表现出增强的氧化应激特征。这一发现表明，上皮细胞和成纤维细胞之间的代谢-基质信号通路可能在孕酮抵抗中起到重要作用。

进一步研究发现，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）是脂质代谢异常的一个重要标志物，其在子宫内膜癌组织中的积累与不良预后相关。oxLDL通过与OXLDL受体OLR1结合，促进了FOXM1的表达。FOXM1是一种转录因子，能够直接上调成纤维细胞生长因子19（FGF19）的表达和分泌。分泌的FGF19能够激活成纤维细胞，诱导氧化应激，从而进一步促进LDL向oxLDL的转化，形成一个正反馈环路，持续增强激素抵抗。此外，免疫荧光实验不仅证实了上皮细胞和成纤维细胞在空间上的共定位，还显示了OLR1在上皮细胞中的富集，进一步支持了这一信号通路的重要性。

在实验验证方面，研究团队使用抗氧化剂白藜芦醇（RSV）及其纳米制剂（RSV-NPs）对患有脂质代谢障碍的小鼠进行了治疗。结果表明，RSV-NPs能够显著抑制肿瘤生长，表明其在打破OLR1/FOXM1/FGF19轴方面具有潜力。这一发现为改善子宫内膜癌患者的激素治疗敏感性提供了新的治疗策略。

研究还发现，OLR1在子宫内膜癌组织中的表达显著高于正常子宫内膜组织，尤其是在淋巴结转移和腹水阳性的患者中更为明显。OLR1的高表达与较差的总体生存率相关，表明其在疾病进展中的重要性。此外，通过敲低OLR1，研究团队发现其能够显著降低子宫内膜癌细胞的增殖能力，并恢复对孕酮的敏感性。这表明OLR1在孕酮抵抗中起到了关键作用。

在机制研究方面，研究团队发现OLR1通过调控FOXM1的表达，进一步促进FGF19的转录和分泌。FOXM1的表达水平与FGF19呈正相关，表明其在促进脂质代谢异常和激素抵抗中的核心地位。此外，FOXM1的表达水平也被证明与子宫内膜癌的不良预后相关，表明其可能是治疗激素抵抗的潜在靶点。

进一步的实验验证表明，FOXM1能够直接结合FGF19的启动子区域，并通过其转录活性促进FGF19的表达。这一过程被突变实验所证实，突变后的FGF19启动子区域无法被FOXM1激活，说明FOXM1的转录调控作用具有特异性。此外，研究团队还通过构建高脂饮食（HFD）模型，验证了脂质代谢异常在促进激素抵抗中的作用，并发现RSV-NPs与他汀类药物联合使用能够有效逆转这一代谢-信号轴带来的影响。

研究还发现，FGF19不仅促进上皮细胞的增殖，还能通过旁分泌信号激活成纤维细胞，进而促进基质重塑和肿瘤侵袭性增强。这一过程可能与细胞外基质（ECM）的降解和炎症因子的释放有关。同时，FGF19的表达还与多种代谢通路相关，如氧化应激和铁代谢，这表明其在调控肿瘤微环境中的多重作用。

综上所述，研究揭示了OLR1/FOXM1/FGF19轴在子宫内膜癌中促进孕酮抵抗的机制，并提出了一种通过调控这一轴来提高治疗敏感性的新策略。这一发现不仅为子宫内膜癌的治疗提供了新的靶点，还强调了代谢调控在癌症治疗中的重要性。未来的研究可以进一步探索这一代谢-信号轴的调控机制，并开发更有效的治疗策略，以改善子宫内膜癌患者的预后和生育能力保护。