B淋巴细胞和三级淋巴组织对阴茎鳞状细胞癌的预后具有重要影响

《The Journal of Pathology: Clinical Research》：B lymphocytes and tertiary lymphoid structures have a prognostic impact on penile squamous cell carcinoma

建立三级淋巴组织（TLS）和CD20/CD138 B细胞浸润评分（B-IS）的预后模型，发现高B-IS与突变p53表型、低T细胞免疫评分及 brisk淋巴细胞浸润显著相关，提示B细胞和TLS在预测阴茎鳞癌患者生存率中具有临床价值。

　　在医学研究中，肿瘤的免疫微环境被认为是影响疾病进展和治疗反应的重要因素。近年来，针对肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的研究已经取得了一些进展，尤其是在T细胞方面。然而，B细胞及其在肿瘤微环境中的结构——三级淋巴样结构（TLSs）——的作用尚未得到充分研究。本研究聚焦于分析B细胞及其TLSs在阴茎鳞状细胞癌（pSCC）中的预后意义，旨在探索这些免疫成分是否能够作为新的预后指标，以指导更精准的治疗策略。

### 肿瘤免疫微环境的复杂性

肿瘤微环境由多种免疫细胞组成，包括T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞等，这些细胞之间的相互作用在肿瘤的发展和治疗反应中扮演关键角色。在pSCC中，尽管T细胞浸润已被证明与患者生存率密切相关，但B细胞及其TLSs的作用仍存在许多未知。TLSs是在慢性炎症反应中形成的结构，它们在肿瘤组织中可能起到类似淋巴结的功能，为抗肿瘤免疫反应提供支持。TLSs通常由B细胞、T细胞、浆细胞等组成，并且在某些情况下可以形成类似于次级淋巴滤泡的结构，这可能进一步增强免疫细胞的活化和功能。

本研究通过组织病理学和免疫组织化学的方法，评估了pSCC患者中TLSs的数量、密度和直径，以及CD20和CD138标记的B细胞和浆细胞的分布情况。研究团队发现，TLSs的数量较少的患者整体生存率（OS）较低，这一发现提示TLSs可能具有一定的预后价值。然而，该结果并未达到统计学显著性（HR = 2.17, 95% CI: 0.94–5, p = 0.069），但其趋势表明TLSs的减少可能与较差的预后相关。此外，TLS直径的减小与非活跃的淋巴细胞浸润存在显著关联（OR = 2.2442, 95% CI: 1.1022–4.55, p = 0.0208），这提示TLS的结构可能对免疫反应的强度产生影响。

### B细胞免疫评分（B-IS）的构建与意义

为了更全面地评估B细胞在肿瘤中的分布，研究团队引入了B细胞免疫评分（B-IS）的概念。B-IS是基于CD20和CD138两种B细胞相关标记物在肿瘤中心和侵袭前沿的表达情况构建的。CD20标记B细胞，而CD138则用于标记浆细胞。研究将每个区域的表达水平分为高或低，根据中位数进行二元分类，最终形成了五个不同的B-IS分组，从B-IS 0（所有参数均低）到B-IS 4（所有参数均高）。这一方法使得研究人员能够从空间和表型两个维度对免疫浸润进行综合分析。

研究发现，低B-IS（B-IS 0–1）与较差的预后密切相关（HR = 1.89, 95% CI: 1.18–3.03, p = 0.008），而高B-IS（B-IS 2–4）则与较好的预后相关。这一发现表明，B细胞在肿瘤中的分布可能对患者的生存率产生重要影响。此外，低CD20表达在肿瘤中心（HR = 1.67, 95% CI: 1.04–2.70, p = 0.035）和侵袭前沿（HR = 1.69, 95% CI: 1.06–2.78, p = 0.028）均与较差的预后相关，进一步支持了B细胞浸润在pSCC预后评估中的潜在价值。

### 与基因突变的关系

研究还发现，B-IS与某些基因突变存在显著关联。例如，低B-IS与KMT2D突变（OR = 0.31, 95% CI: 0.07–1.21, p = 0.057）和EGFR扩增（OR = ∞, 95% CI: 0.86–∞, p = 0.053）相关。KMT2D基因的突变已被报道在肺癌和皮肤癌中与不良预后有关，而EGFR的异常表达则在多种鳞状细胞癌中被发现与较差的生存率相关。这些结果提示，B细胞浸润可能与某些基因的突变状态存在相互作用，从而影响肿瘤的生物学行为和治疗反应。

此外，研究还发现，低B-IS与低T细胞免疫评分（T-IS）存在显著相关性（OR = 0.49, 95% CI: 0.23–1.03, p = 0.051），这表明B细胞和T细胞在肿瘤免疫微环境中的相互作用可能对预后产生重要影响。而高B-IS则与快速的淋巴细胞浸润相关（OR = 2.0417, 95% CI: 1.01–4.76, p = 0.037），进一步支持了B细胞浸润对免疫反应的增强作用。

### 对未来研究的启示

尽管本研究揭示了B细胞和TLSs在pSCC中的潜在预后意义，但仍然存在一些局限性。例如，研究仅使用了CD20和CD138两种标记物，这可能无法全面反映B细胞的异质性。此外，TLS的成熟度和组织结构未被系统评估，这可能影响对TLS功能的判断。因此，未来的研究需要更广泛的免疫表型分析，以及对TLS结构特征的深入探讨。

同时，研究发现B细胞浸润与某些基因突变（如KMT2D和EGFR）之间存在一定的关联，这为探索B细胞与肿瘤基因组之间的相互作用提供了新的方向。随着下一代测序（NGS）技术的广泛应用，结合免疫学和基因组学的数据分析将有助于更精确地识别肿瘤的分子特征，并为个体化治疗策略提供依据。

### 临床意义与研究展望

目前，pSCC的治疗主要依赖于含顺铂的化疗方案，但其疗效有限，且缺乏长期效果。因此，探索新的预后标志物和治疗靶点显得尤为重要。TLSs和B细胞作为免疫微环境的重要组成部分，可能为pSCC的治疗提供新的思路。例如，TLSs的存在可能有助于免疫治疗的响应，而B细胞的浸润可能与某些免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效相关。

研究还指出，随着免疫治疗在多种癌症中的广泛应用，如何更准确地评估患者的免疫状态成为关键。B细胞免疫评分（B-IS）作为一种新的预后工具，可能有助于识别那些可能从免疫治疗中获益的患者群体。然而，目前的结论仍需在更大的、独立的患者队列中进行验证，以确保其在临床实践中的可靠性和适用性。

此外，研究还强调了在病理评估中引入新的微观预后标志物的重要性。随着对肿瘤免疫微环境研究的深入，未来可能需要开发更全面的免疫评分系统，以涵盖更多的免疫细胞类型和功能状态。这不仅有助于提高预后评估的准确性，还可能为个性化治疗方案的设计提供支持。

综上所述，本研究为理解pSCC的免疫微环境提供了新的视角，并揭示了B细胞和TLSs在预后评估中的潜在价值。尽管部分结果尚未达到统计学显著性，但其生物学意义值得进一步探索。未来的研究应结合更广泛的免疫表型分析、单细胞测序技术以及更大的患者队列，以更全面地揭示B细胞与TLSs在pSCC中的作用，并推动其在临床实践中的应用。