综述：细胞疗法在系统性自身免疫性疾病中的应用：未来研究与跨学科合作的新机遇

《ACR Open Rheumatology》：Cellular Therapy for Systemic Autoimmune Diseases: New Opportunities for Future Research and Interdisciplinary Collaboration

系统性自身免疫疾病（sAIDs）的细胞疗法如CAR-T、NK细胞疗法和双特异性抗体（BITEs）在临床试验中显示潜力，但面临试验设计、安全性管理及多学科协作挑战。需优化入组标准、洗脱期及 conditioning regimen，建立长期安全数据库，并加强风湿科与肿瘤科合作以推进sAIDs细胞疗法发展。

　　系统性自身免疫疾病（sAIDs）是一类严重影响人类健康的慢性疾病，其发病率在人群中高达十分之一，尤其在女性和低收入、失业或教育水平较低的群体中更为常见。尽管近年来在靶向生物制剂治疗领域取得了显著进展，但sAIDs的死亡率仍然居高不下，显示出当前治疗手段在改善患者预后方面的局限性。因此，研究者们开始探索新的治疗方法，其中细胞疗法因其可能诱导长期缓解并减少对糖皮质激素的依赖而展现出巨大的潜力。然而，尽管初步研究结果令人鼓舞，细胞疗法在临床应用中的诸多问题仍然亟待解决，包括治疗时机的选择、洗脱期的设定、预处理方案的设计以及如何有效管理治疗相关的严重不良事件。此外，建立专门的基础设施和跨学科团队以支持细胞疗法的临床试验也是一项重大挑战。

### 细胞疗法在sAIDs治疗中的潜力

细胞疗法的核心理念是利用免疫系统的某些成分，如T细胞、B细胞或自然杀伤（NK）细胞，通过基因工程改造以靶向特定的疾病相关抗原。这种策略在某些自身免疫疾病的治疗中已经展现出令人瞩目的效果。例如，一项未设置对照组的病例系列研究显示，18名患有系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎性肌病（IIM）和系统性硬化症（SSc）的患者在接受了一次抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）输注后，均出现了持续的临床改善。这些患者大多患有严重且对传统免疫调节治疗无效的疾病，并且多数存在内脏器官受累，如增生性肾炎和间质性肺病（ILD）。研究还发现，这些患者在接受CAR-T治疗后，出现了一种未成熟、非类别转换的B细胞表型，且大多数自身抗体的水平下降或消失。

这些初步的临床数据表明，CAR-T细胞疗法在sAIDs中可能具有改变疾病进程的能力。然而，由于缺乏对照组，无法完全排除自然病程的影响。因此，研究者们呼吁开展更多设计严谨的临床试验，以评估这些疗法的真正疗效。此外，CAR-T细胞治疗虽然在血液肿瘤中取得了成功，但其在自身免疫疾病中的应用仍面临诸多挑战，包括治疗的安全性、疗效的持久性以及如何在患者群体中优化治疗方案。

### 自身免疫疾病的发病机制与治疗靶点

在自身免疫疾病中，B细胞和T细胞的异常活动是导致疾病发生的重要机制。B细胞通过产生自身抗体直接攻击组织，而T细胞则通过释放促炎性细胞因子和激活其他免疫细胞间接加剧炎症反应。在系统性红斑狼疮中，B细胞的过度激活与自身抗体的产生密切相关，而CD19作为B细胞表面的标志物，成为CAR-T细胞疗法的重要治疗靶点。研究表明，通过靶向CD19，CAR-T细胞能够有效清除致病性B细胞，从而减轻免疫系统的过度反应。

T细胞在自身免疫疾病中的作用同样不可忽视。在许多sAIDs中，T细胞的异常增殖和功能失调是疾病进展的关键因素。例如，在系统性硬化症和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）中，T细胞的激活与组织纤维化密切相关。通过调节T细胞的功能，如增强调节性T细胞（Treg细胞）的活性或减少促炎性T细胞的反应，可以有效抑制疾病的发展。此外，T细胞在某些自身免疫性疾病中的作用还涉及与巨噬细胞的相互作用，这些细胞通过释放TGF-β信号促进纤维化进程。

NK细胞作为另一种重要的免疫细胞，也在自身免疫疾病的治疗中展现出潜力。与T细胞不同，NK细胞不需要预先的抗原识别即可发挥杀伤作用，这使得它们在某些情况下成为更安全的治疗选择。然而，NK细胞在体内的持久性不如CAR-T细胞，因此需要进一步优化其输注策略以确保治疗效果的持续性。

### 临床试验设计的挑战与建议

在推进细胞疗法的临床应用过程中，试验设计的优化是关键环节之一。当前的临床试验存在多个不确定性因素，例如入组标准的制定、洗脱期的长度、预处理方案的选择以及如何管理治疗相关的严重不良事件（SAEs）。这些问题直接影响到研究的科学性和可推广性。

首先，关于入组标准，许多正在进行的细胞疗法试验倾向于选择特定的患者群体，如早期系统性硬化症（SSc）患者，以提高研究结果的代表性。然而，这种狭窄的入组范围可能导致研究结果难以推广到更广泛的患者群体。因此，研究者们建议制定更广泛的入组标准，以确保试验结果更具普遍性。此外，由于自身免疫疾病的异质性，如何在不同疾病亚型中选择合适的治疗方案也是一个重要议题。

其次，洗脱期的设定对治疗效果和安全性具有重要影响。洗脱期是指在进行细胞治疗前停止所有免疫调节药物的时间。虽然某些研究显示，较短的洗脱期可能有助于减少疾病复发的风险，但同时也需要考虑免疫调节药物的半衰期和患者的个体差异。因此，制定个性化的洗脱期方案，以平衡治疗效果和安全性，是未来研究的重点。

预处理方案的选择也存在争议。传统的CAR-T治疗通常需要进行淋巴细胞耗竭性化疗，以促进T细胞的体外扩增。然而，对于自身免疫疾病患者而言，这种高剂量的化疗可能带来额外的感染风险，尤其是在已有器官功能障碍的患者中。因此，研究者们建议探索更温和的预处理方案，以减少不必要的细胞毒性药物使用，同时确保治疗效果。

在管理治疗相关的严重不良事件方面，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），需要建立标准化的处理流程。这些不良事件可能与CAR-T细胞的快速激活和释放有关，而其表现可能与自身免疫疾病的症状重叠，增加诊断的难度。因此，跨学科团队的合作至关重要，包括风湿病学家、肿瘤学家、感染病专家和重症监护专家，以确保患者在出现不良反应时能够得到及时和有效的处理。

### 长期疗效与安全性研究的必要性

尽管初步的临床数据表明细胞疗法可能在sAIDs治疗中取得显著进展，但长期的安全性和疗效仍然需要进一步研究。目前的临床试验大多以短期随访为主，通常不超过一年。然而，自身免疫疾病通常具有慢性、复发性等特点，因此需要更长时间的观察以评估治疗的持久性和潜在风险。例如，某些CAR-T细胞疗法可能在短期内有效，但长期使用可能导致免疫功能的改变，甚至增加恶性肿瘤的风险。

此外，细胞疗法的长期效果可能受到多种因素的影响，包括患者的免疫状态、治疗方案的个体化程度以及治疗后是否能够维持免疫平衡。因此，建立长期随访机制和患者登记系统，有助于全面评估细胞疗法的疗效和安全性。这些登记系统不仅可以为研究者提供宝贵的数据，还能帮助监管机构制定更合理的审批标准，并为医保支付提供依据。

### 多学科合作与基础设施建设

细胞疗法的临床发展需要多学科团队的紧密合作。风湿病学家在患者筛选、治疗时机和疗效评估方面具有独特优势，而肿瘤学家则在细胞处理、输注和不良反应管理方面积累了丰富的经验。因此，建立风湿病学与肿瘤学之间的合作机制，有助于提升临床试验的科学性和可操作性。例如，通过共享研究资源、协调临床试验流程以及联合制定治疗方案，可以提高试验的成功率和患者的治疗效果。

此外，基础设施的建设也是推动细胞疗法发展的关键。这包括建立专门的细胞处理实验室、完善细胞输注流程以及加强患者管理。目前，许多研究机构尚未具备完整的细胞疗法研发体系，因此需要加大投入，建设相关的设施和平台。同时，通过培训计划，提升风湿病学家在细胞疗法方面的知识和技能，有助于加快该领域的临床转化。

### 患者参与与教育的重要性

患者在细胞疗法的临床试验中扮演着不可或缺的角色。然而，许多患者由于对治疗的不了解或因地理、经济等因素无法参与试验，这限制了研究的代表性。因此，研究者们建议加强患者教育，提高他们对细胞疗法的认知和参与意愿。此外，患者组织可以发挥重要作用，通过提供最新的试验信息、组织患者交流活动以及提供财务支持，帮助更多患者获得治疗机会。

在患者教育方面，应注重提供全面的信息，包括治疗的潜在益处、可能的风险以及长期管理策略。同时，鼓励患者与研究团队保持密切沟通，以便在治疗过程中及时调整治疗方案。这种患者中心的模式不仅有助于提高治疗的依从性，还能促进治疗的个性化和精准化。

### 结论与展望

综上所述，细胞疗法在系统性自身免疫疾病的治疗中展现出广阔的应用前景，但同时也面临诸多挑战。未来的研究需要进一步明确治疗的最佳时机、优化预处理方案、制定个性化的洗脱期，并建立长期随访机制以评估疗效和安全性。此外，多学科合作、基础设施建设和患者参与是推动细胞疗法临床转化的重要因素。随着研究的深入和技术的进步，细胞疗法有望成为治疗sAIDs的重要手段，为患者带来更持久的缓解和更好的生活质量。然而，这一目标的实现需要科研人员、临床医生、监管机构和患者组织的共同努力，以确保治疗的安全性和有效性，并推动其在临床实践中的广泛应用。