靶向外切-5′-核苷酸酶（CD73）和环磷酸腺苷（cAMP）可以缓解慢性缺氧大鼠的颈动脉体过度活跃，并降低其血压

《Journal of Physiology》：Targeting ecto-5′-nucleotidase (CD73) and cAMP alleviates carotid body hyperactivity and reduces blood pressure in chronically hypoxic rats

研究探讨慢性缺氧（CH）诱导的颈动脉体过度激活机制，发现CH显著增加CD73阳性神经肽能细胞数量，导致基础化学感受器活动增强及缺氧敏感性升高。体外实验证实CD73抑制剂AOPCP和tmAC抑制剂SQ22536可逆转CH诱导的过度激活及缺氧反应曲线偏移。体内实验显示AOPCP剂量依赖性降低CH大鼠动脉血压，且该效应部分通过颈动脉体介导，同时未显著抑制严重缺氧时的呼吸心血管反应，提示靶向CD73/tmAC可能为COPD等疾病提供安全有效的治疗方法。

　　慢性缺氧（CH）是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的关键特征之一，而颈动脉体过度活跃则是这些患者中心血管病理变化的重要促成因素。颈动脉体是位于颈动脉分叉处的化学感受器，负责监测血液中的氧气水平，并通过神经反射调节呼吸和心血管功能。然而，关于CD73在CH引发的颈动脉体过度活跃中的作用尚未明确。CD73是一种外源性5’-核苷酸酶，能够将腺苷酸（AMP）转化为腺苷，其在健康颈动脉体中的功能至关重要。然而，目前尚不清楚CD73是否在CH相关的颈动脉体过度活跃中起作用。本研究通过实验探讨了选择性靶向CD73是否能够缓解CH引起的颈动脉体过度活跃，并改善心血管功能。

在CH小鼠模型中，研究人员观察到基线化学感受器活动增强、缺氧敏感性增加以及分钟通气量上升等现象。这些变化表明，CH对颈动脉体的功能产生了显著影响。通过免疫组织化学分析，发现CH导致了CD73和酪氨酸羟化酶（TH）阳性的I型细胞比例增加。在体外实验中，使用CD73抑制剂α, β-甲基腺苷二磷酸（AOPCP）可以显著减少CH引起的基线化学感受器活动，并恢复正常化缺氧敏感性。这些效果在一定程度上被tmAC抑制剂SQ22536所模拟，表明CD73和tmAC在CH相关的颈动脉体过度活跃中起关键作用。

在体内实验中，AOPCP的剂量依赖性降低动脉血压（ABP），这一效应在颈动脉窦神经切断（CSNX）后被削弱，说明CD73在调节ABP方面起着重要作用。然而，AOPCP不会完全消除对严重缺氧的反射反应，这表明CD73抑制是一种相对安全的方法，能够在不破坏机体对缺氧的正常反应能力的前提下改善心血管功能。这一发现为未来开发针对颈动脉体的CD73和tmAC靶向治疗提供了理论依据。

此外，研究还发现，CH不仅增加了CD73和TH共表达的I型细胞数量，还导致了这些细胞在颈动脉体内的分布和功能变化。这可能与CD73在调控腺苷浓度和cAMP信号传导中的作用有关。在CH条件下，I型细胞的超微结构发生变化，包括神经递质储存的密集核心囊泡增大，这可能与化学感受器活动的增强相关。CD73通过调控AMP的代谢，进而影响腺苷的生成，而腺苷则通过与A2A/2B受体结合，进一步调控化学感受器的活动。

研究还探讨了化学感受器在CH条件下的适应性变化。例如，CH导致了化学感受器对缺氧的敏感性增强，表现为需要更低的氧分压（PO2）即可引发化学感受器的反应。然而，当使用CD73或tmAC抑制剂时，这些过度敏感性被逆转，表明这些分子在调节化学感受器反应阈值方面起着重要作用。这一发现可能为未来治疗CH相关疾病（如COPD）提供新的方向。

值得注意的是，CSNX虽然能有效降低ABP，但也会导致严重的呼吸和心血管功能障碍，尤其是在暴露于严重缺氧时。相比之下，CD73抑制在维持机体对缺氧的反射反应能力的同时，能够安全地降低ABP。这表明，通过药物干预调节CD73或cAMP信号传导可能是一种更为安全和有效的治疗策略，尤其是在COPD等慢性缺氧相关疾病中。

研究还指出，CD73和cAMP信号传导在调节化学感受器活动和缺氧敏感性方面具有重要作用。CD73通过促进腺苷的生成，进而影响化学感受器的活动。而tmAC则通过调控cAMP水平，进一步放大这种效应。因此，抑制CD73或tmAC可能是一种有效的干预手段，用于减少化学感受器的过度活跃，并改善心血管功能。

然而，研究也存在一定的局限性。例如，实验中使用了麻醉剂，这可能影响化学感受器对缺氧的反应。此外，研究仅探讨了CH模型，而COPD是一种多因素疾病，其发病机制涉及全身炎症、长期暴露于有害物质（如吸烟）以及空气污染等。因此，未来的研究需要进一步探讨CD73在更广泛的慢性缺氧模型中的作用，以及如何将其应用于人类COPD患者的治疗。

综上所述，本研究揭示了CD73和tmAC在CH相关颈动脉体过度活跃中的重要性。通过选择性靶向这些分子，可能为改善COPD等慢性缺氧相关疾病的心血管功能提供新的治疗策略。未来的研究应进一步优化药物递送方式，评估长期疗效，并探讨这些方法在慢性缺氧模型中的安全性。