产前使用褪黑素以改善胎儿生长受限导致的心血管缺陷

《Journal of Physiology》：Antenatal melatonin for cardiovascular deficits in fetal growth restriction

胎儿生长受限（FGR）增加心血管疾病风险，本研究评估抗早产期母体褪黑素（MLT）对FGR后代心血管发育的影响。通过羊模型，诱导胎盘不足，分为对照组、FGR组和FGR+MLT组。结果显示，MLT在改善FGR新生儿外周血管内皮功能障碍方面有效，4周龄FGR+MLT组血管氧化应激和炎症标志物升高，且MLT削弱了FGR的脑保护反应。研究指出MLT对心血管系统的影响复杂，需谨慎评估其安全性和疗效。

　　这项研究探讨了胎儿生长受限（FGR）对心血管系统的影响，以及母体在妊娠期间使用褪黑素（MLT）是否能够减轻这些影响。FGR是一种严重的妊娠并发症，其特征是胎儿未能达到其遗传生长潜力，主要原因是胎盘功能不全。胎盘功能不全会导致胎儿的氧气和营养物质供应不足，从而引发胎儿缺氧和氧化应激，这些因素会进一步影响心血管系统的发育。研究发现，FGR可能通过慢性血管床收缩导致心血管适应性变化，这种变化虽然有助于胎儿生存，但也会导致心血管功能的长期损害，增加日后患心血管疾病的风险。

为了评估褪黑素的潜在作用，研究团队在妊娠中期诱导胎盘功能不全，并将母羊分为三个组：对照组、FGR组和FGR+MLT组。FGR+MLT组在妊娠期间接受褪黑素治疗，剂量为每天15毫克，通过静脉注射给药。研究对象是新生羔羊和4周龄的羔羊，它们的血管功能和形态通过离体血管肌电图（wire myography）和组织学分析进行评估。研究结果显示，FGR羔羊在出生时体重明显低于对照组，同时脑体比升高，这表明胎儿存在“脑保护”现象。然而，随着年龄增长，FGR羔羊的股动脉内皮功能逐渐下降，而接受褪黑素治疗的FGR羔羊在出生后表现出短暂的内皮功能障碍，但到4周龄时有所改善。然而，这些血管显示出较高的氧化应激和炎症水平，表明褪黑素可能在改善血管功能的同时也引发了系统的不适应反应。

在血管功能方面，研究发现，褪黑素在一定程度上改善了FGR羔羊的内皮依赖性血管舒张能力。在新生羔羊中，FGR+MLT组的内皮依赖性血管舒张能力在4周龄时显著提高，但到出生时并未表现出明显的改善。这可能是因为褪黑素在新生羔羊中的作用尚未完全显现，或者其改善效果需要更长时间的观察。此外，研究还发现，褪黑素对血管的贡献具有双面性：它虽然提高了NO（一氧化氮）的生物利用度，从而改善了血管舒张功能，但同时也抑制了内皮依赖性血管舒张的其他机制，如EDH（内皮源性超极化），这可能导致整体血管舒张能力的下降。

在血管形态学方面，研究显示，FGR羔羊的血管平滑肌含量在出生后有所减少，尤其是在颈动脉中，这可能是由于胎盘功能不全导致的慢性血管收缩。而接受褪黑素治疗的FGR羔羊在4周龄时表现出更高的血管平滑肌含量，表明褪黑素可能对血管的结构发展有一定的促进作用。然而，研究也发现，褪黑素可能影响了胎儿的“脑保护”反应，使得新生FGR羔羊在出生时的体重减少更为均匀，而不是集中在大脑区域。这种变化可能意味着褪黑素对胎儿的生长模式产生了影响，但具体机制仍需进一步研究。

此外，研究还评估了褪黑素对氧化应激和炎症的影响。结果显示，FGR羔羊在出生后表现出较高的氧化应激水平，而褪黑素治疗虽然在短期内提高了这些羔羊的血浆褪黑素浓度，但并未完全逆转氧化应激的增加，反而在4周龄时显示出更高的氧化应激和炎症标志物。这表明褪黑素可能在改善血管功能的同时，也引发了一些系统性的不良反应。这种“反弹性”氧化应激或炎症的增加可能是由于褪黑素在出生时被停止使用，同时血液中的氧气浓度增加，导致体内自由基的生成增加。

研究还发现，褪黑素对不同血管床的影响可能有所不同。在颈动脉中，FGR羔羊的血管平滑肌含量减少，而在股动脉中，褪黑素治疗可能在一定程度上改善了这一状况。这种差异可能与褪黑素在不同血管床中的作用机制有关，比如通过不同的受体介导途径或对血管平滑肌和内皮细胞的不同影响。研究还指出，褪黑素对血管的影响可能不仅仅局限于直接的抗氧化作用，而是通过增强内源性抗氧化防御系统，如超氧化物歧化酶（SOD）的表达，从而间接改善血管功能。

从临床角度来看，褪黑素因其抗氧化和抗炎特性，被认为是一种有潜力的治疗手段。然而，这项研究也强调了其长期安全性和有效性的必要性。尽管褪黑素在短期改善了FGR羔羊的血管功能，但在4周龄时却引发了更高的氧化应激和炎症反应，这可能对心血管系统的长期健康产生负面影响。因此，在将褪黑素用于临床治疗之前，必须进一步研究其长期影响，以确保其在改善血管功能的同时不会引发其他不良反应。

研究还指出了褪黑素在妊娠期间的使用可能带来的其他考虑因素。例如，褪黑素可能通过影响母体的昼夜节律和睡眠质量，间接影响胎儿的发育。尽管在本研究中未观察到褪黑素对母体或羔羊睡眠模式的显著影响，但这一方面仍需进一步探讨。此外，褪黑素的使用方式也值得关注，比如是否可以通过口服缓慢释放的制剂来减少对血管的潜在副作用。

综上所述，这项研究为褪黑素在胎儿生长受限情况下的潜在应用提供了重要的信息。虽然褪黑素在改善血管功能方面表现出一定的作用，但其长期影响和对全身系统的潜在不良反应也需要引起重视。因此，在将褪黑素用于临床治疗之前，必须进行全面的评估，以确保其安全性和有效性。同时，研究也提示了未来研究的方向，包括对褪黑素治疗方案的优化，以及对不同血管床和不同年龄段的进一步研究，以全面了解其对心血管系统的影响。