粪便中的短链脂肪酸含量因性别和淀粉样蛋白状态的不同而有所差异

《Alzheimers & Dementia》：Fecal short-chain fatty acids vary by sex and amyloid status

本研究通过分析287名参与者的粪便样本，发现短链脂肪酸（SCFAs）丙酸和异丁酸水平与淀粉样蛋白沉积减少相关，并证实这些SCFAs可能通过调节肠道菌群介导的炎症和神经退行化过程影响阿尔茨海默病（AD）发展。性别差异显示，女性SCFA水平与更慢的tau蛋白磷酸化积累及认知衰退相关。这些结果为通过饮食或菌群干预延缓AD进展提供了新机制。

　　这项研究探讨了短链脂肪酸（SCFAs）和肠道微生物群与阿尔茨海默病（AD）病理及认知功能之间的关系。通过分析来自287名参与者的粪便样本，研究团队旨在揭示SCFAs和微生物群如何影响AD的发展，以及它们在延缓认知衰退中的作用。研究发现，粪便中的丙酸、异戊酸和丙酸生成菌与淀粉样蛋白状态呈负相关，表明这些物质可能在AD的早期病理中起到一定的抑制作用。此外，丙酸在女性中表现出中介效应，连接SCFAs与脑脊液生物标志物之间的关系。SCFA水平还与较慢的认知衰退相关，这提示了它们在AD发展中的潜在保护作用。

### 研究背景

阿尔茨海默病的病理特征包括大脑中淀粉样蛋白斑块和神经元内tau蛋白缠结的积累，伴随胶质细胞的激活和神经退行性变化，最终导致记忆和认知功能的下降。近年来，越来越多的证据表明肠道微生物群可能通过“肠-脑轴”影响AD的发展。研究发现，患有轻度认知障碍（MCI）或痴呆症的老年人肠道微生物群发生变化，且这些变化与淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）和脑脊液（CSF）生物标志物相关。动物实验也表明，肠道微生物群的改变可能影响AD病理。例如，在淀粉样蛋白前体蛋白（APP）/Presenilin 1（PS1）AD小鼠模型中，无菌环境中的小鼠表现出较少的淀粉样蛋白负担，而接受野生型小鼠粪便菌群移植的APP/PS1小鼠则显示出AD病理的改善。

尽管有大量研究支持肠道微生物群与AD之间的联系，但目前尚不清楚这些微生物如何具体影响疾病进展。SCFAs是肠道微生物发酵膳食底物（尤其是植物多糖）产生的代谢产物，它们在健康中发挥重要作用，例如促进肠道屏障功能和减少炎症。然而，在某些与AD相关的疾病中，如肠道、免疫和神经疾病中，SCFA水平通常较低。此外，AD小鼠模型中也观察到SCFA水平下降，而增加SCFA水平可能对AD病理产生积极影响。在人类中，一项小型研究（n=17）表明，通过调整饮食可以影响淀粉样蛋白和tau病理，但尚未有大规模研究直接连接肠道微生物群、SCFAs与AD病理和认知结果。

### 研究方法

研究团队从威斯康星阿尔茨海默病研究中心（ADRC）和威斯康星阿尔茨海默病预防注册（WRAP）招募参与者，这两个研究项目专注于中年和老年个体，特别是那些有AD家族史的人群。排除标准包括任何与AD无关的神经系统疾病、酒精或物质依赖、重性精神疾病或其他重大医学疾病。参与者需要至少40岁，身体健康（除了痴呆症），并承诺提供粪便样本。对于当前分析，参与者还需在生物标志物研究中进行过参与，包括ADRC、WRAP、阿尔茨海默病连接体项目（ADCP）或Synapse项目。排除标准包括过去30天内使用免疫刺激药物、甲氨蝶呤或免疫抑制剂、抗生素、饮食显著改变，或提供液态粪便样本（Bristol Stool Score为7），因为这些样本可能影响微生物群的丰富度和组成。

在统计分析中，研究团队使用了R软件进行多种模型分析，包括逻辑回归、线性回归和中介分析。为了确保分析的准确性，研究还控制了年龄、BMI、APOE ε4携带状态、临床诊断和样本采集时间等因素。在分析中，研究团队还考虑了SCFA与性别之间的交互作用，因为有研究表明性别差异可能影响肠道微生物群和AD的发展。

### 研究结果

研究发现，粪便中的丙酸和异戊酸水平与A+（淀粉样蛋白阳性）风险呈负相关。在女性中，这种相关性更为显著，表明SCFAs可能在女性AD发展中发挥更重要作用。此外，丙酸被发现是连接肠道微生物群与AD生物标志物的中介因素，这可能意味着SCFAs在AD的病理过程中起到关键作用。在女性中，较高的SCFA水平与较慢的血浆pTau217积累和认知衰退有关，这提示SCFAs可能对AD的进展有积极影响。

研究还发现，携带丙酸和丁酸生成基因的微生物群与A+风险相关。具体而言，携带丙酸生成基因的微生物群在A+个体中显著减少，而携带丁酸生成基因的微生物群则显示出一定的负相关性。此外，丙酸和丁酸在不同性别中的作用也存在差异。例如，丙酸在女性中与较低的淀粉样蛋白负荷相关，而在男性中则与较高的淀粉样蛋白负荷相关。这些结果支持了性别差异在AD发展中的重要性，并为未来的性别特异性干预策略提供了依据。

研究团队还发现，丙酸和丁酸的水平与多种CSF生物标志物相关，包括Aβ42/Aβ40、sTREM2、GFAP、神经丝蛋白轻链（NfL）、神经元特异性烯醇化酶（神经granin）、α-突触核蛋白、YKL-40和总tau蛋白（tTau）。这些结果表明，SCFAs可能通过多种机制影响AD的病理和神经炎症过程。此外，SCFA水平的差异还可能与性别相关的代谢途径和免疫反应有关。

在纵向分析中，研究发现，较高的SCFA水平与女性中较慢的pTau217积累和所有SCFA与PACC3（预临床阿尔茨海默认知复合体）表现的减缓有关。这提示SCFAs可能对认知功能的维持起到积极作用。然而，SCFA对PACC3轨迹的影响在男性中不显著，这可能意味着性别在SCFA对认知衰退的作用中扮演重要角色。

### 研究讨论

研究结果支持SCFAs和其生成微生物在AD病理中的潜在保护作用。此外，性别差异在SCFA与AD生物标志物之间的关系中也发挥了重要作用。例如，丙酸和丁酸在女性中显示出更显著的保护作用，而在男性中则可能与较高的淀粉样蛋白负荷相关。这可能与激素水平的变化有关，因为一些研究表明，性激素可能通过影响肠道微生物群间接影响AD的发展。

研究还指出，SCFAs可能通过调节免疫反应和代谢途径来影响AD的进展。例如，丙酸可能通过减少炎症和改善胰岛素抵抗来降低AD风险。然而，这些效应的具体机制仍需进一步研究。此外，研究团队发现，SCFA水平的改变可能影响肠道微生物群的组成，而这种改变又可能反过来影响AD的病理。

研究的局限性包括样本主要来自白人和高学历群体，可能限制了其在更广泛人群中的适用性。此外，由于研究是观察性的，因此无法确定因果关系，也不能排除早期脑部疾病对肠道微生物群和SCFA水平的影响。尽管如此，研究结果仍为未来探索SCFA补充和微生物干预策略提供了重要线索。

### 潜在的治疗意义

这些发现表明，通过调节肠道微生物群或增加SCFA水平，可能有助于降低AD的风险。已有研究在小鼠模型中测试了SCFA补充的效果，例如，给予丁酸前药（如三丁酸甘油酯）可以防止tau过度磷酸化和记忆缺陷。此外，一些研究发现，SCFA补充可能对AD具有保护作用，而这些研究在人类中的应用仍需进一步验证。因此，未来的研究应关注SCFA补充和微生物干预在AD中的潜在应用，以期为AD的治疗提供新的方向。

### 研究的贡献与局限性

本研究是首个在AD的预临床阶段同时分析肠道微生物群、SCFAs和生物标志物的大型人类研究。研究的优势在于其纳入了认知正常的AD阳性个体，并深入分析了其生物标志物、认知功能和肠道微生物群的特征。然而，研究的局限性包括样本的同质性，以及观察性研究设计可能带来的相关性而非因果性问题。此外，研究未完全解决SCFA与肠道微生物群之间的复杂相互作用，未来的研究需要进一步探索这些机制，以更好地理解SCFAs在AD中的作用。