吉列替尼在复发性/难治性FLT3突变急性髓系白血病中的疗效（超出二线治疗范围）：一项针对171名患者的真实世界多中心研究

《American Journal of Hematology》：Effectiveness of Gilteritinib Beyond Second-Line Therapy in Relapsed/Refractory FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia: A Real-World Multicenter Study of 171 Patients

gilteritinib在第三线及之后治疗复发/难治性FLT3-ITD AML中仍显示临床活性，桥接造血干细胞移植（HSCT）可显著延长生存期，而既往接受venetoclax或HSCT治疗者预后较差。研究纳入171例患者，ORR达47%，cCR率为28%，HSCT后中位生存期达21.5个月。关键因素包括年龄、疾病状态及既往治疗暴露史。分隔符：

　　在医学领域，特别是血液肿瘤治疗方面，随着精准医学的发展，针对特定基因突变的靶向治疗已成为改善患者预后的关键策略之一。其中，FLT3（FMS-like tyrosine kinase 3）基因突变是急性髓系白血病（AML）中最为常见且具有临床意义的分子异常之一。FLT3突变分为内部串联重复（ITD）和酪氨酸激酶结构域（TKD）两种类型，它们在AML的进展、复发和不良预后中扮演着重要角色。近年来，针对FLT3突变的靶向药物，如gilteritinib，已被批准用于治疗复发或难治性（R/R）FLT3突变型AML，尤其是在一线治疗失败后的二线或更晚期治疗中。然而，关于gilteritinib在更晚期治疗中的疗效数据仍较为有限，因此，有必要在真实世界环境中评估其在第三线及以后治疗中的应用效果。

本研究是一项多中心回顾性分析，覆盖了意大利、西班牙、英国和土耳其的171名成年患者，他们均接受了gilteritinib作为第三线或更晚期的治疗。研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括总体缓解率（ORR）、复合完全缓解（cCR）以及缓解持续时间（DoR）。结果显示，gilteritinib在这些晚期治疗中仍表现出一定的临床活性。具体而言，28%的患者达到了cCR，47%的患者出现了总体缓解，这表明gilteritinib在真实世界中的应用仍具有价值。尽管这些患者在接受gilteritinib治疗前已经经历了至少两轮AML治疗，但gilteritinib仍能为部分患者带来生存获益。

患者的年龄和疾病状态是影响预后的重要因素。研究发现，年轻患者和复发性（而非难治性）疾病患者表现出更好的治疗反应和生存率。此外，研究还指出，先前接受过venetoclax或FLT3抑制剂治疗的患者，其对gilteritinib的反应较差，生存期也较短。这提示我们，在制定治疗策略时，需要充分考虑患者的既往治疗史，以优化个体化治疗方案。值得注意的是，gilteritinib在某些患者中可以作为桥接治疗，为后续的异基因造血干细胞移植（HSCT）创造机会，有12%的患者在使用gilteritinib后接受了HSCT。对于这部分患者，其中位总生存期显著延长至21.5个月，相比之下，未接受HSCT的患者中位生存期仅为6.5个月。这进一步支持了gilteritinib作为桥接治疗的潜力，尤其是在不适合直接进行HSCT的晚期患者中。

研究还揭示了一些值得关注的临床现象。例如，部分患者在复发时才出现FLT3突变，而另一些患者则在诊断时即存在该突变。这两种情况对治疗反应和预后的影响存在差异，其中在复发时才检测到FLT3突变的患者，其cCR率高于在诊断时即存在该突变的患者。这一发现可能与肿瘤的克隆进化有关，提示我们在治疗过程中需要更加细致地监测患者的分子状态变化。此外，研究中提到，某些患者可能因FLT3突变的延迟检测、克隆进化或缺乏早期靶向治疗机会而不得不接受gilteritinib作为更晚期的治疗选择。这表明，在临床实践中，对FLT3突变的早期识别和干预对于改善患者预后至关重要。

从统计学分析的角度来看，研究采用了多种方法来评估gilteritinib的疗效和安全性。通过Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型，研究人员探讨了不同因素对患者生存期的影响。结果表明，年龄、疾病状态、FLT3突变类型、既往治疗次数、venetoclax或FLT3抑制剂的使用情况等变量在一定程度上与患者的预后相关。然而，在多变量分析中，仅缓解状态和接受HSCT是独立的预后因素。这一发现强调了缓解状态在评估治疗效果中的重要性，同时也突显了HSCT在改善患者生存方面的关键作用。

尽管gilteritinib在晚期治疗中显示出一定的疗效，但研究也指出了一些挑战。例如，venetoclax的使用可能与gilteritinib的疗效降低相关，这可能是由于交叉耐药性的存在。此外，接受过HSCT的患者对gilteritinib的反应较差，可能与其疾病的生物学特性或对化疗的耐受性有关。这些发现提示我们，针对不同患者的分子特征和治疗史，需要更加个性化的治疗策略，以最大程度地发挥gilteritinib的治疗潜力。

本研究的局限性主要体现在数据的回顾性和治疗方案的异质性上。由于是回顾性研究，数据的完整性和一致性可能受到多种因素的影响，例如不同中心的治疗标准、检测方法和随访时间。此外，研究中并未对微小残留病（MRD）进行评估，这在精准医学中是一个重要的指标，可以更准确地反映治疗效果和疾病进展。因此，未来的研究需要进一步探索MRD的监测方法，并结合前瞻性数据来优化治疗策略。

总体而言，本研究提供了关于gilteritinib在第三线及以后治疗中的重要临床数据。这些数据不仅有助于我们理解该药物在晚期AML患者中的作用，也为临床医生在制定治疗方案时提供了参考。尽管存在一些挑战，如耐药机制和治疗选择的限制，gilteritinib仍显示出在晚期治疗中的应用价值，尤其是在作为桥接治疗为HSCT创造条件的场景中。因此，未来的研究应聚焦于探索更有效的治疗组合，以进一步改善这类高风险患者的预后。同时，随着精准医学的发展，结合分子检测和个体化治疗策略，有望为FLT3突变型AML患者带来更优的治疗选择。