模拟淀粉样斑块动态变化有助于更好地评估药物的效果

《Alzheimers & Dementia-Translational Research & Clinical Interventions》：Modeling amyloid plaque turnover dynamics improves characterization of drug effects

该研究通过联合非线性混合效应模型，评估了BACE1抑制剂verubecestat和抗Aβ单抗对淀粉样斑块的影响，发现verubecestat可减少91.8%的斑块形成，而单抗的清除效果因药物不同而异（donanemab>aducanumab≈lecanemab>gantenerumab），并建立了 plaque消除半衰期6.4年的基础参数，为跨研究比较和未来试验设计提供了工具。

　　本研究通过使用暴露-反应（E-R）建模方法，分析了两种针对淀粉样蛋白β（Aβ）的治疗策略对阿尔茨海默病（AD）患者脑内淀粉样斑块的影响。研究采用了一种间接反应模型（也称为周转模型），该模型能够反映斑块自然形成和消除的动态过程，并通过正电子发射断层扫描（PET）成像技术，结合Centiloid标准化方法，对斑块变化进行量化评估。研究对象包括轻度认知障碍（MCI）或轻度AD痴呆患者，所涉及的药物包括BACE1抑制剂Verubecestat以及四种针对Aβ的单克隆抗体（mAbs）——Aducanumab、Donanemab、Gantenerumab和Lecanemab。这些药物的疗效在不同临床试验中得到了评估，研究旨在通过模型提供一种更基本、更独立于疾病阶段和研究设计的药物作用评估方式，从而提升不同研究之间的可比性，并支持未来研究设计的预测。

淀粉样斑块的形成和消除是AD病理过程中的关键环节。根据淀粉样蛋白假说，Aβ的聚集和斑块形成会引发神经元磷酸化tau蛋白的沉积，进而导致神经退行性变和认知功能下降。针对Aβ的治疗策略通常分为两类：一类是通过抑制Aβ的生成来减少斑块形成，另一类则是通过促进斑块的清除来降低其负荷。Verubecestat作为BACE1抑制剂，通过抑制Aβ的生成发挥治疗作用，而抗Aβ mAbs则通过激活微胶质细胞的吞噬作用，加速斑块的清除。这两种治疗策略在不同临床试验中均被测试，但其效果在不同剂量和给药方案下存在差异。

研究采用了一种联合非线性混合效应模型，将Verubecestat在APECS试验中的个体层面数据与文献中抗Aβ mAbs的汇总数据相结合。该模型通过将药物暴露与斑块变化之间的关系进行量化，揭示了药物对斑块形成和消除的影响。模型估计的斑块消除半衰期为6.4年，这表明在没有治疗干预的情况下，斑块的积累是一个缓慢但持续的过程。对于Verubecestat，研究发现每日40毫克的剂量可减少斑块形成达91.8%。而针对抗Aβ mAbs，研究则指出不同药物对斑块清除的促进作用存在显著差异，其中Donanemab的清除速率提升18.6倍，Aducanumab为9.3倍，Gantenerumab为5.3倍，Lecanemab为13.8倍。这些数据反映了各药物在清除斑块方面的相对效力。

模型的构建基于对药物作用机制的理解。对于Verubecestat，其作用机制被建模为对斑块形成过程的抑制，具体表现为最大抑制（Imax）与药物暴露量（AUC）之间的关系。而对于抗Aβ mAbs，其作用机制则被建模为对斑块消除速率的刺激，即通过改变斑块的消除速率（Kout）来反映药物的清除效果。该模型不仅能够描述药物对斑块的直接作用，还能模拟不同治疗策略对斑块动态的影响，包括药物剂量调整、治疗时机以及联合治疗等场景。

为了验证模型的有效性，研究团队利用了阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）数据库中的自然病程数据。这些数据涵盖了长达6年的观察期，模型在这一时间段内对斑块变化的预测与实际数据高度吻合，进一步支持了模型的可靠性。此外，模型还考虑了不同患者群体的基线斑块负荷差异，表明其在不同疾病阶段和不同研究设计下的适用性。尽管如此，模型在某些情况下仍可能低估或高估个体间的斑块负荷变化，特别是在基线斑块负荷较高的患者中，模型未能完全捕捉到个体间的变化幅度，这可能与数据来源和研究设计的局限性有关。

模型的预测能力不仅体现在对已知数据的拟合上，还在于其对未测试治疗策略的模拟。例如，研究模拟了低剂量BACE1抑制剂在AD早期干预中的作用，发现即使抑制水平低于50%，也可能有效减缓斑块增长并稳定其负荷。具体而言，Verubecestat每日1.7毫克的剂量被预测可使斑块负荷稳定在约60 CL（Centiloid单位），而每日2.9毫克的剂量则可稳定在约50 CL。这些预测结果表明，BACE1抑制剂在低剂量情况下可能对AD的早期阶段具有一定的治疗潜力，但其效果仍需进一步临床验证。此外，研究还模拟了在使用抗Aβ mAbs达到淀粉样斑块阴性状态后，继续使用BACE1抑制剂的可能效果。结果显示，这种联合治疗策略可能有助于更有效地维持斑块负荷在较低水平，从而延缓疾病进展。

值得注意的是，尽管模型能够有效描述斑块的变化趋势，但其结果仍受到多种因素的影响。例如，抗Aβ mAbs的清除效果不仅取决于其剂量，还受到给药频率和剂量调整方案的影响。在一些临床试验中，mAbs的剂量调整过程较长，这可能导致其清除效果在短期内不如预期。同时，模型中使用的PET数据经过Centiloid标准化处理，以确保不同研究之间的数据可比性。然而，Centiloid标准化方法并不能完全消除所有差异，例如不同研究中基线斑块负荷的不一致以及不同药物的剂量方案，这些因素都可能影响最终的模型预测。

此外，研究还探讨了抗Aβ mAbs在不同靶点和结合特性上的差异。例如，Donanemab主要针对淀粉样斑块，而Aducanumab和Gantenerumab则对斑块和部分可溶性寡聚体均有作用，Lecanemab则更倾向于靶向可溶性原纤维（即大寡聚体）。这些不同的结合特性可能影响药物对斑块的清除效率。然而，模型预测显示，所有抗Aβ mAbs的主要作用机制是加速斑块的消除，而非通过影响可溶性寡聚体来间接减少斑块负荷。因此，研究认为，mAbs对斑块的清除效果主要取决于其对斑块本身的作用，而非对周围可溶性蛋白的结合。

在模型的构建过程中，研究团队还考虑了药物的暴露量（AUC）与斑块变化之间的关系。对于Verubecestat，AUC50（即达到最大抑制50%所需的药物暴露量）被估计为0.402 μM·h，这表明在典型剂量下，Verubecestat能够显著抑制斑块的形成。相比之下，抗Aβ mAbs的清除效果则与它们的AUC和刺激效应（Stim）相关，其中Donanemab的刺激效应最强，能够显著提升斑块消除速率。这一结果表明，尽管BACE1抑制剂在减少斑块形成方面表现优异，但抗Aβ mAbs在清除斑块方面具有更强的潜力，这可能与它们通过激活微胶质细胞促进斑块清除的机制有关。

模型的应用不仅限于对现有数据的分析，还为未来研究提供了重要的预测工具。通过模拟不同治疗策略下的斑块动态变化，研究能够预测药物在不同给药方案、剂量调整和治疗时机下的潜在效果。例如，模拟结果显示，若在AD早期阶段（基线斑块负荷≤50 CL）使用低剂量BACE1抑制剂，可能有助于减缓斑块增长并维持其在较低水平，从而延缓疾病的进展。然而，这些预测结果仍需在实际临床试验中进行验证，以确认其在真实世界中的适用性。

此外，模型还揭示了药物对斑块消除速率的显著影响。在抗Aβ mAbs治疗下，斑块的消除速率被估计可提升至自然速率的数倍，从而在相对较短的时间内（如1.5至2年）实现显著的斑块减少。然而，即使在最佳治疗条件下，斑块负荷也不会完全降至零，而是会达到一个稳定的平衡点。这表明，即使药物能够有效促进斑块清除，其作用可能仍受到长期自然积累过程的限制。因此，未来的治疗策略可能需要考虑长期维持治疗，以确保斑块负荷的持续控制。

模型的构建和验证过程中，研究团队还面临了一些挑战。首先，不同研究中的基线斑块负荷、给药方案和研究设计存在较大差异，这使得跨研究的比较变得复杂。其次，由于大多数临床试验的持续时间较短（通常为1.5至2年），模型对斑块消除半衰期的估计可能存在偏差。尽管ADNI数据提供了更长时间段的观察结果，但其覆盖范围仍有限，无法完全验证模型在极早期斑块沉积阶段的表现。因此，模型的准确性可能在某些特定情况下受到限制，特别是在斑块负荷较低的情况下。

尽管如此，研究团队认为，该模型为AD治疗药物的评估提供了一种更为系统和全面的方法。通过将药物暴露与斑块变化之间的关系进行量化，模型能够揭示不同药物在减缓斑块形成和促进斑块清除方面的相对效力。这种基于生物学过程的评估方式，有助于更准确地理解药物的作用机制，并为未来的药物开发和临床试验设计提供指导。例如，模型可以用于预测不同给药方案下的斑块变化趋势，从而优化临床试验的剂量选择和治疗周期安排。

在实际应用中，模型的预测能力对于临床决策具有重要意义。例如，如果某药物在早期阶段表现出良好的斑块清除效果，但其长期疗效尚不明确，模型可以帮助评估其在不同时间点的潜在作用。此外，模型还可以用于评估药物联合使用的可能性，例如在抗Aβ mAbs治疗后继续使用BACE1抑制剂，以维持斑块负荷的稳定。这种策略可能有助于更有效地控制AD的核心病理变化，从而延缓疾病的进展。

总之，这项研究通过构建一个基于PET成像和Centiloid标准化的淀粉样斑块周转模型，为评估和预测抗Aβ治疗药物的效果提供了新的视角。该模型不仅能够描述斑块的自然形成和消除过程，还能量化不同药物对斑块变化的影响，为未来研究和临床试验设计提供了重要的理论支持和实践指导。然而，模型的广泛应用仍需进一步验证，特别是在不同种族和年龄群体中的表现，以及在不同疾病阶段的适用性。此外，模型还需要结合更多临床数据，以提高其预测的准确性和可靠性。未来的研究可以进一步探索如何优化模型参数，以更精确地反映药物在不同个体和疾病状态下的作用，并为个性化治疗方案的制定提供依据。