不同尸检研究中的载脂蛋白E与阿尔茨海默病病理机制

《Alzheimers & Dementia》：Apolipoprotein E and Alzheimer's disease pathology in a diverse autopsy study

APOE ε4与AD病理在巴西多民族尸检队列中分析，发现ε4增加AD病理负担及诊断风险，ε2/εX具保护性，ε4/ε4未完全表型，种族间关联一致。

　　本研究探讨了APOE基因型与阿尔茨海默病（AD）病理之间的关系，并特别关注了在巴西这样一个多民族、多种族背景下的表现。APOE ε4是AD最主要的遗传风险因子，然而，大多数相关研究都是基于高收入国家的白人人群，这可能限制了对其他种族群体中AD风险和病理发展的全面理解。巴西作为一个种族多样、社会经济差异显著的国家，其人口中包括大量的黑人和混血人群，因此，本研究通过大规模的尸检队列，旨在填补这一研究空白，进一步揭示APOE基因型在不同种族中对AD病理的影响。

研究团队使用了来自圣保罗大学医学院的巴西老龄化生物库（BAS）数据，收集了2004年至2024年间在圣保罗去世的人群的临床数据和生物样本。研究对象的年龄范围广泛，平均年龄为75.1岁，其中50%为女性，64%为白人。研究还考虑了种族、教育水平、性别等因素，并对这些变量进行了调整，以更准确地评估APOE基因型与AD病理之间的关系。通过尸检和神经病理学评估，研究者对大脑的特定区域进行了分析，包括额叶、颞叶、海马体、杏仁核、基底节等，并采用Braak、CERAD和Thal等标准对AD病理进行分类和分期。这些评估方法能够帮助识别和量化AD相关的病理特征，如淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结。

研究结果显示，APOE ε4携带者在AD病理负荷和AD诊断的几率上均显著高于其他基因型。APOE ε4/ε4（即携带两个ε4等位基因）的个体表现出更高的AD病理负荷，但并未显示出完全的致病性，即并非所有携带该基因型的人都会发展为AD。相反，APOE ε2/εX（包括ε2/ε2和ε2/ε3）显示出一定的保护作用，与较低的AD病理风险相关。此外，研究还发现，APOE基因型与AD病理之间的关系在白人和黑人中是相似的，这与一些先前研究中发现的种族差异不同。这一发现表明，APOE对AD的影响可能在不同种族中具有普遍性，而种族差异可能更多源于社会经济因素或其他外部环境变量。

研究还发现，APOE ε4携带者的平均死亡年龄较低，而APOE ε2/εX携带者的平均死亡年龄较高，这可能与AD病理的发展速度和个体对疾病的抵抗能力有关。在AD病理存在的情况下，携带APOE ε4/ε4基因型的个体更容易出现严重的病理特征，但并不意味着所有这类个体都会表现出临床症状。这表明，虽然APOE ε4是AD的重要遗传风险因子，但其影响并非绝对，可能受到其他因素的调节，如认知储备、生活方式和环境因素。

此外，研究者还分析了APOE基因型与AD病理之间的剂量反应关系。即，随着APOE ε4等位基因数量的增加，AD病理的严重程度和发生率也相应提高。这一现象在白人和黑人中都得到了验证，说明APOE对AD的影响具有一定的普遍性。然而，由于样本中携带APOE ε4/ε4和APOE ε2/εX等基因型的人数较少，研究者无法进行更细致的种族分层分析，这在一定程度上限制了研究的深度。

研究的局限性之一是样本量较小，尤其是在某些特定基因型（如APOE ε4/ε4和APOE ε2/εX）方面。这可能导致统计结果的不稳定性，增加出现II型错误的风险。此外，研究依赖于通过信息员的访谈来评估认知状态，尽管这种方法在先前研究中被证明是可靠的，但仍可能存在一定的误判。由于没有临床随访数据，研究无法评估APOE基因型与AD病理发展的时间序列关系，也无法确定某些基因型是否与AD的早期症状或无症状阶段有关。此外，由于排除了具有明显脑血管病变的个体，可能导致某些AD亚型（如混合型或以血管性痴呆为主的病例）被低估，从而影响结果的代表性。

尽管存在这些局限性，本研究仍然具有重要的意义。它提供了关于APOE基因型在非高收入国家、多民族人群中对AD病理影响的宝贵数据。这些发现不仅有助于理解APOE在AD中的作用，还可能为不同种族群体的AD预防和干预策略提供参考。研究还强调了APOE基因型与AD病理之间可能存在复杂的相互作用，包括生物学机制和社会环境因素的共同作用。

研究结果表明，APOE基因型对AD的影响可能并不局限于特定种族，而是在更广泛的人群中具有普遍性。这为未来的研究提供了方向，即需要更多地关注基因与环境的交互作用，以及如何在不同社会和文化背景下优化AD的诊断和治疗。此外，研究还指出，APOE ε4可能通过影响淀粉样蛋白（Aβ）的聚集和清除过程，促进AD的病理发展，而APOE ε2和APOE ε3则可能具有一定的保护作用。这一发现进一步支持了APOE在AD发病机制中的核心地位。

总的来说，这项研究揭示了APOE基因型在AD病理发展中的重要性，并强调了在多民族、多种族人群中进行研究的必要性。通过这样的研究，我们可以更全面地理解AD的遗传和环境风险因素，并为不同人群的AD防控提供更精准的科学依据。未来的研究应进一步探索基因-环境相互作用，以及在不同社会背景下如何更好地利用APOE信息来指导AD的预防和治疗策略。