基于基因组信息的风险评估在预测痴呆症结果中的作用

《Alzheimers & Dementia》：The role of genomic-informed risk assessments in predicting dementia outcomes

基因组信息整合的痴呆风险评分显示，多数记忆和衰老诊所患者存在至少一个高风险指标，风险指标数量与痴呆发生风险呈剂量反应关系。

　　本研究探讨了如何通过整合遗传和临床风险因素，构建一个基因组导向的痴呆风险报告，以帮助医疗提供者为患者提供详细的个体风险评估，并支持实施个性化策略，以促进大脑健康，降低痴呆症的发生风险。随着痴呆症的发病率不断上升，尤其是在老龄化社会背景下，这种综合性的风险评估方法显得尤为重要。研究团队结合了多种风险指标，包括心血管风险因素、家族史、载脂蛋白E（APOE）基因型以及阿尔茨海默病（AD）的多基因风险评分（PRS），并评估了这些因素对痴呆症进展的影响。通过这种方式，医疗人员可以更精准地识别个体的风险水平，并据此制定更有效的干预措施。

研究采用的数据来源于国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）和阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）两个数据库。NACC汇集了超过45,000名参与者，来自30多个美国阿尔茨海默病核心研究中心和研究项目，而ADNI则是一个自2003年以来的公共-私人合作项目，旨在通过影像学、生物标志物以及临床和神经心理学评估，研究轻度认知障碍（MCI）和早期阿尔茨海默病的进展情况。研究对象均为认知未受损（CU）或患有MCI的非痴呆患者，并且他们在基线时至少55岁或其认知障碍的发病年龄估计为至少55岁。此外，所有参与者都进行了全基因组测序，以获取遗传信息。

为了评估痴呆风险，研究团队构建了一个加权的综合风险评分系统。该系统包括四个关键组成部分：改良后的心血管风险因素、衰老和痴呆发生风险评分（mCAIDE）、家族史、以及AD的多基因风险评分。其中，mCAIDE基于个体的中年风险因素，如年龄、性别、教育水平、收缩压、体重指数（BMI）、总胆固醇和体力活动等，经过重新校准，以预测晚期痴呆风险。此外，APOE基因型、家族史以及多基因风险评分也被纳入评估范围。研究人员通过这些指标对参与者进行风险分层，并观察不同风险负担水平与痴呆发生之间的关系。

研究结果显示，81%的参与者至少具备一个高风险指标，而每个额外的风险指标都与痴呆症的发病风险增加34%相关。这一发现表明，风险负担越高，痴呆的发生可能性越大，呈现出剂量反应关系。这种关系对于制定干预策略具有重要意义，因为它强调了早期识别和管理多个风险因素的必要性。例如，那些具有高风险指标的患者，即使在没有已知遗传变异的情况下，也可能因环境因素而面临更高的风险。

在临床实践中，这种基因组导向的风险评估方法可以为医生提供更全面的个体风险信息，从而支持更个性化的风险干预措施。然而，研究也指出，现有的痴呆风险评分模型可能无法完全反映所有人群的风险情况，特别是在不同种族和遗传背景的群体中。因此，未来的研究需要在更大规模和更广泛的群体中验证这些模型的有效性，并探索如何根据不同的遗传背景调整风险评分的权重。

此外，研究还强调了痴呆风险评估在实际应用中的局限性。例如，研究样本主要来自认知未受损或轻度认知障碍的患者，这些人群通常不具有代表性，因为他们的年龄、教育水平、性别比例和某些临床特征（如高血压、糖尿病和抑郁症状）可能与普通人群存在差异。这可能导致对遗传风险指标的高估和对环境风险因素的低估。因此，研究结果需要在更大规模的纵向研究中进行验证，以确保其在更广泛人群中的适用性。

为了提高风险评估的准确性，研究团队还探讨了如何结合基因组数据与临床数据，以形成一个更全面的痴呆风险模型。这包括考虑基因型、临床风险因素以及多基因风险评分的相互作用。例如，APOE基因型的影响可能因种族不同而有所变化，因此需要对不同人群的风险评分进行独立评估。同样，AD的多基因风险评分也可能需要根据遗传背景进行调整，以确保其在不同群体中的有效性。

研究还指出，这种风险评估方法在临床实践中具有重要的应用潜力。例如，通过基因组信息，医生可以在患者出现症状之前，识别出可能面临更高风险的个体，并在他们尚未发展为痴呆症时采取预防措施。这不仅有助于个体化风险管理和干预，还可以为公共卫生政策提供数据支持，从而推动更广泛的痴呆预防策略。

尽管该研究取得了重要进展，但仍存在一些挑战。首先，不同风险评分模型可能基于不同的预测变量和算法，因此需要进一步验证这些模型在不同人群中的适用性。其次，多基因风险评分的准确性受到样本量、遗传结构差异以及参考面板等因素的影响，因此在跨种族和跨群体应用时，需要选择合适的模型以确保其性能。此外，基因组导向的风险评估还需要考虑如何有效传达给患者，使其能够理解并采取相应的行动。

总的来说，这项研究为痴呆风险评估提供了一个新的视角，即通过整合遗传和临床风险因素，可以更全面地了解个体的风险状况，并为早期干预提供依据。然而，要实现这一目标，还需要进一步的研究和验证，特别是在不同种族和人群中的表现。此外，还需要开发更有效的风险沟通策略，以确保患者能够充分理解自己的风险状况，并积极参与预防措施。这些努力将有助于在未来的临床实践中更好地应对痴呆症这一全球性健康挑战。