血浆胶质纤维酸性蛋白在认知功能未受损的老年人中的预测价值：A4研究的结果

《Alzheimers & Dementia》：Prognostic value of plasma glial fibrillary acidic protein in cognitively unimpaired older adults: Results from the A4 study

血浆GFAP在认知未受影响人群中的预后价值及其性别差异研究。基线血浆GFAP升高与认知下降加速、临床进展风险增加、AD相关皮质萎缩及淀粉样转阴相关，女性效应更显著。

　　### 研究解读：血浆GFAP作为认知功能下降和阿尔茨海默病相关生物标志物的预测因子

在阿尔茨海默病（AD）的早期阶段，病理变化往往在症状出现前数十年就开始了。因此，识别这一阶段的生物标志物对于风险分层和早期干预具有重要意义。目前，基于血液的生物标志物因其可扩展性、非侵入性和成本效益而成为大规模筛查的理想选择，但它们在认知正常（CU）老年人中的预后价值尚未完全明确。本研究聚焦于血浆中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的预后作用，探讨其与认知功能下降、临床进展以及结构磁共振成像（MRI）、淀粉样蛋白PET和血浆磷酸化tau蛋白（p-tau217）等生物标志物之间的关系。

GFAP是一种反映星形胶质细胞激活的生物标志物，已被广泛研究与淀粉样蛋白-β（Aβ）病理和认知衰退有关。在AD患者中，GFAP的升高可能与神经炎症和神经退行性变化有关。然而，在认知正常的人群中，GFAP的预后价值尚不明确。本研究利用A4（无症状阿尔茨海默病治疗研究）和其观察性伴随研究LEARN的数据，对949名认知正常的老年人进行了分析，评估GFAP在预测认知功能下降、临床进展以及大脑结构变化中的作用。此外，研究还探讨了GFAP与性别和年龄之间的潜在相互作用。

#### GFAP与认知功能下降的关系

研究结果显示，基线血浆GFAP水平较高的个体，其认知功能表现较差，且在随访期间认知能力下降的速度更快。这种关联在女性中尤为显著。在整体样本中，较高的GFAP水平与较低的PACC（阿尔茨海默病前认知综合评分）基线值和更快的PACC下降速率相关。而在女性亚组中，GFAP不仅与基线PACC显著相关，还与随时间推移的PACC下降速率显著相关。相比之下，男性中仅观察到GFAP与下降速率之间的显著关联，但与基线认知表现无明显联系。这提示GFAP在女性中的作用可能更为突出，可能与女性特有的神经炎症反应有关。

#### GFAP与临床进展的关系

研究还发现，较高的GFAP水平与临床进展风险增加有关。在整体样本中，基线GFAP每升高一个单位，临床进展风险增加约22%。这一关联在女性中更为显著，女性的进展风险比男性高约31%。然而，在男性中，这种关联并不显著。这表明，GFAP可能在女性中具有更强的预后价值，尤其是在无症状AD患者中。进一步的分析显示，在LEARN研究（即淀粉样蛋白阴性组）中，GFAP与临床进展之间的关联更为明显，而在A4研究（即淀粉样蛋白阳性组）中则不显著。这种差异可能源于不同阶段的病理特征和测量方法的敏感性不同。PACC是一种专门设计用于检测早期认知变化的连续性评估工具，而CDR（临床痴呆评定量表）则综合了认知和功能变化，因此在LEARN组中，GFAP可能更早地反映出神经炎症或血管变化对日常功能的影响。

#### GFAP与大脑萎缩的关系

在AD标志性区域的大脑萎缩方面，研究发现GFAP水平较高与更大的萎缩趋势有关。这种关联在女性中尤为显著，而在男性中则不明显。值得注意的是，尽管在总体样本中，GFAP与整体灰质体积的变化存在一定的联系，但与海马体体积的变化无显著关联。这可能意味着GFAP在某些特定脑区的萎缩中发挥更重要作用，而这些区域可能与AD的早期病理变化更为相关。此外，在纵向分析中，较高的GFAP水平预测了更大的灰质体积损失，但未对海马体体积变化产生显著影响。

#### GFAP与淀粉样蛋白PET负担的关系

研究还探讨了GFAP与淀粉样蛋白负担之间的关系。在横断面分析中，GFAP水平较高的个体，其淀粉样蛋白负担也更重。然而，在纵向分析中，GFAP与随时间推移的淀粉样蛋白PET变化之间没有显著关联，这可能与调整了APOE（载脂蛋白E）状态有关。这一发现提示，GFAP可能在淀粉样蛋白积累的早期阶段具有一定的预示作用，但在淀粉样蛋白积累之后，其预测能力可能减弱。此外，GFAP与p-tau217的升高存在显著的正相关，表明它可能反映了神经炎症与tau病理之间的交互作用。

#### 性别差异与年龄因素的影响

研究还揭示了性别和年龄对GFAP与疾病进展关系的影响。女性的GFAP水平普遍高于男性，且其与认知功能下降和临床进展的关联更为显著。这可能与女性特有的免疫反应和神经炎症机制有关。此外，在年龄分层分析中，年轻组（65-75岁）的GFAP与临床进展的关联更为明显，提示在无显著淀粉样蛋白积累的情况下，GFAP可能反映了其他潜在的病理机制。然而，在老年组（>75岁）中，GFAP与认知下降的关联仍然存在，这可能表明年龄对GFAP的作用并非单一，而是与多种因素相互作用的结果。

#### 研究的局限性

尽管本研究提供了GFAP作为潜在预后生物标志物的重要证据，但仍存在一些局限性。首先，目前尚无确凿证据表明血浆GFAP确实来源于大脑中的反应性星形胶质细胞，因此需要进一步研究其来源和生物学意义。其次，GFAP并非AD特异性标志物，它可能在其他神经系统疾病或全身性疾病中升高，因此需要结合其他生物标志物进行综合评估。此外，由于A4研究中部分参与者未进行基线GFAP检测，纵向分析可能存在一定的偏差，但关键的GFAP与PACC下降速率的关联在A4参与者中依然显著，说明这种偏差并未影响研究结果。最后，本研究仅分析了基线GFAP水平，未评估其随时间的变化轨迹，未来研究可进一步探索GFAP在疾病进展中的动态变化。

#### 研究意义与未来方向

本研究首次揭示了血浆GFAP与AD标志性区域的大脑萎缩之间的显著关联，表明星形胶质细胞激活可能在AD相关的神经退行性变化中扮演重要角色。同时，研究还强调了GFAP在女性中的更强预后作用，这可能与女性特有的神经炎症反应有关。这些发现不仅有助于理解AD的生物学机制，也为早期风险分层和性别特异性干预策略提供了新的视角。未来的研究应进一步验证这些结果在多中心人群中的普适性，并评估GFAP在临床试验中的应用价值，如用于筛选高风险个体或指导预防性干预。

总体而言，GFAP作为一种非侵入性的血液生物标志物，在预测认知功能下降、临床进展和AD相关脑萎缩方面具有潜在价值，尤其是在女性中。这些结果为开发基于血液的早期诊断和预后评估工具提供了重要依据，同时也强调了在阿尔茨海默病研究中考虑性别和年龄因素的重要性。未来的研究应进一步探索GFAP的生物学机制，并评估其在实际临床中的应用前景。