在阿尔茨海默病模型小鼠中，ACLY通过 tubulin 乙酰化介导的 V-ATPase 亚基组装来调控自溶体的酸化过程

《Alzheimers & Dementia》：ACLY regulates autolysosome acidification through tubulin acetylation-mediated assembly of V-ATPase subunits in Alzheimer's disease model mice

研究揭示神经元ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）通过α-微管乙酰化维持微管稳定性，调控溶酶体V-ATP酶组装与酸化，从而影响阿尔茨海默病（AD）的认知功能。ACLY抑制导致小鼠学习记忆障碍、微管解聚及自噬-溶酶体通路过载，而AD模型中ACLY过表达可改善病理。机制上，ACLY通过乙酰辅酶A供应促进α-微管乙酰化，进而调节溶酶体功能与Aβ沉积，为AD治疗提供新靶点。

　　这项研究揭示了神经元中ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）在阿尔茨海默病（AD）病理过程中的关键作用。通过使用多种实验手段，包括直接向脑室注射ACLY抑制剂、通过腺相关病毒（AAV）在小鼠海马体中调节ACLY表达，以及在N2a-swAPP695细胞系中进行研究，研究人员发现ACLY不仅对维持学习和记忆至关重要，还与阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白（Aβ）病理变化密切相关。ACLY的表达和活性在AD患者和AD小鼠模型中均出现下降，而ACLY的减少会导致微管稳定性下降、认知功能受损，以及加剧Aβ沉积和神经突触异常。相比之下，增强ACLY表达可以改善AD小鼠晚期的认知功能，并减轻神经突触损伤。

研究还发现，ACLY通过调控α-微管蛋白的乙酰化，影响溶酶体中V-ATPase（溶酶体膜ATP酶）的组装和酸化，进而调节溶酶体功能。这一发现为理解溶酶体功能障碍如何导致AD提供了一个新的视角，也为未来治疗AD提供了潜在的策略。ACLY作为关键代谢酶，其在维持神经元结构和功能中的作用可能通过调控细胞内代谢通路，进而影响神经突触的稳定性与信号传导效率。

在实验设计方面，研究团队采用了一系列先进的技术手段，包括行为学测试（如Y迷宫和水迷宫）、电生理记录（如长时程增强LTP）、免疫荧光染色、透射电镜（TEM）和Western blot等。这些方法的结合不仅帮助研究人员观察到ACLY在神经元中的分布情况，还能够检测其对Aβ沉积和神经突触功能的影响。此外，研究团队还使用了多种细胞模型，包括N2a-swAPP695细胞系和原代神经元，以进一步验证ACLY在细胞水平上的功能。

在行为学测试中，研究人员发现抑制ACLY活性会导致野生型小鼠的学习和记忆能力下降，这表明ACLY在维持正常的认知功能方面具有重要作用。而在AD小鼠中，ACLY的减少进一步加剧了这些认知功能的损害，说明ACLY的水平与AD的病理进展之间存在密切关联。这些结果强调了ACLY在维持神经元健康和功能中的关键作用。

通过透射电镜观察，研究人员发现ACLY的减少导致神经元中的微管结构异常，溶酶体功能受损，并且出现了大量未完全降解的溶酶体空泡。这表明ACLY在维持溶酶体功能方面起着至关重要的作用，尤其是在AD早期阶段。相反，增强ACLY表达则有助于改善AD小鼠的神经突触功能和认知能力，提示ACLY可能作为治疗AD的一个潜在靶点。

此外，研究还发现ACLY通过调控α-微管蛋白的乙酰化，影响溶酶体V-ATPase的组装，进而调控溶酶体的酸化水平。这一机制的揭示为理解AD的病理生理过程提供了新的视角，即溶酶体功能障碍可能通过ACLY介导的乙酰化修饰，导致Aβ沉积的加重和神经突触损伤的加剧。同时，该研究也表明ACLY可能在维持神经元结构和功能方面发挥着双重作用，既影响微管稳定性，又通过溶酶体酸化影响Aβ的清除能力。

研究团队还探讨了ACLY在细胞内的具体作用机制，发现其对V-ATPase组装的影响可能与α-微管蛋白的乙酰化有关。在构建α-微管蛋白敲除的N2a细胞系后，研究人员发现ACLY的缺失会显著降低溶酶体酸化能力，并影响V-ATPase的组装。这些结果进一步支持了ACLY通过调控α-微管蛋白乙酰化，影响溶酶体功能这一假设。

研究的发现不仅加深了我们对AD发病机制的理解，还为未来AD的治疗策略提供了新的思路。例如，通过调节ACLY的表达水平或其介导的乙酰化通路，可能有助于改善AD患者的认知功能和神经突触功能。此外，研究还指出，ACLY在神经元中的表达可能受到多种因素的影响，包括代谢状态、年龄和疾病进展阶段，因此未来的研究需要进一步探索这些因素如何相互作用，影响ACLY的功能。

研究的局限性在于其主要基于小鼠模型，尽管这些模型在模拟AD的病理特征方面具有高度代表性，但小鼠与人类在神经生物学上仍存在差异。因此，未来的研究应进一步验证这些发现是否适用于人类AD患者，以及ACLY在AD的其他病理特征中的作用。此外，研究主要关注ACLY在AD中的作用，而未深入探讨其在其他神经退行性疾病中的潜在功能，这也为后续研究提供了方向。

综上所述，这项研究通过系统地分析ACLY在AD中的表达和功能，揭示了其在维持神经元结构和功能、调控溶酶体酸化以及影响Aβ沉积中的关键作用。这些发现不仅为AD的发病机制提供了新的视角，也为开发针对ACLY的治疗策略奠定了基础。未来的研究可以进一步探索ACLY在不同神经退行性疾病中的作用，以及其在人类AD中的临床意义。