综述：将高脂肪饮食与阿尔茨海默病易感性联系起来的神经炎症机制：超越淀粉样蛋白假说

《Alzheimers & Dementia》：Neuroinflammatory mechanisms linking high-fat diets to Alzheimer's disease vulnerability: Beyond the amyloid hypothesis

高饱和脂肪饮食（HFD）通过激活TLR4和补体系统过度引发神经炎症，导致突触丢失和认知下降，独立于代谢综合征。短期HFD暴露即可引发记忆障碍，提示饮食干预的重要性。

　　随着全球平均寿命的延长，阿尔茨海默病（AD）的发病率正迅速上升。尽管多年来研究一直聚焦于淀粉样蛋白β（Aβ）和tau蛋白病理变化，但最近关于Aβ靶向治疗的争议以及临床效果有限的现象，对Aβ在AD中的核心地位提出了挑战。越来越多的证据表明，神经炎症可能是AD的早期和更为关键的驱动因素，尤其是在应对环境和生活方式因素时。高饱和脂肪饮食（HFD）在临床和实验研究中均与AD风险显著相关。本文综述了HFD如何通过神经炎症机制促进AD的易感性，包括通过Toll样受体4（TLR4）激活和补体系统的过度激活，这些机制导致突触丢失和认知功能下降，往往独立于Aβ负担和代谢异常。短期HFD暴露可以迅速诱导神经炎症并损害记忆功能，这凸显了饮食对大脑健康直接影响的重要性。这些发现支持了将免疫通路和突触保护作为AD预防和治疗目标的转变。

### 神经炎症与AD发展的关系

神经炎症在AD的病理生理过程中扮演着重要角色，被认为是疾病发生的一个早期生物标志物。这是因为神经炎症通常出现在Aβ斑块和tau病理变化之前，并且在某些情况下独立于这些变化。神经炎症与早期AD患者的认知评分密切相关，而Aβ斑块负担与认知功能之间的相关性并不显著。调节神经炎症已成为AD研究的热点。一项针对AD16的临床一期安全性和耐受性试验显示，这种神经炎症抑制剂在AD治疗中是安全且耐受良好的，并且在临床前研究中展现出有希望的结果。在AD中，神经炎症主要由TLR4的激活所驱动。TLR4是一种位于大脑驻留免疫细胞——小胶质细胞表面的模式识别受体，它能够识别病原体和危险相关的分子模式。当小胶质细胞反应性增强时，它们会释放促炎性细胞因子，如白细胞介素（IL）-1β和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。适度的、可恢复的神经炎症对修复是有益且必要的，但过度的TLR4表达或激活会导致小胶质细胞的“预激”状态。一旦处于这种状态，小胶质细胞会从一种监视和维持稳态的形态转变为高度反应性的状态，任何额外的炎症刺激都会引发过度且持续的炎症反应，并延迟恢复稳态的过程。这一过程构成了“双击假说”的基础，该假说认为环境因素（如HFD）可能通过激活免疫系统，从而导致慢性炎症状态，进而促进AD和其他慢性神经炎症疾病的发病。

在AD的神经炎症结果中，补体系统的不当激活是重要组成部分。补体系统作为免疫系统的一部分，通常在维持突触连接方面发挥关键作用，通过标记受损或冗余的突触供小胶质细胞和星形胶质细胞修剪，从而优化神经网络以支持高效的信息处理和正常的大脑功能。然而，当神经炎症过度激活补体系统时，补体会错误地标记突触进行清除，从而导致突触丢失，破坏连接性，最终导致认知功能下降和神经退行性变。AD患者在脑脊液（CSF）和血浆中表现出更高的补体蛋白和基因表达水平。同样，在尸检的AD大脑中，补体染色增强，尤其是在突触周围。这种补体系统的过度激活与高度反应的小胶质细胞共同作用，导致大规模的突触丢失。许多AD的风险因素，如年龄、创伤性脑损伤、心血管疾病、牙周病以及高饱和脂肪饮食，都会加剧神经炎症，这可能是它们与AD易感性之间的关键联系。

### 高饱和脂肪饮食与AD易感性的临床研究

美国因其不健康的西方饮食而闻名，约有37%的成年人每天至少食用一次快餐。美国也是AD发病率最高的国家之一。这两项事实并非偶然，因为一项流行病学研究发现，食用高脂肪和高热量饮食的国家中，AD的患病率更高。过去的研究发现，富含饱和脂肪酸（SFA）的饮食长期与记忆障碍和AD密切相关，而富含多不饱和脂肪酸（PUFA）的饮食则与较低的疾病发病率相关。在研究HFD与AD的关联时，需要注意，这些饮食与代谢变化之间存在复杂的相互作用，这使得区分饮食引起的机制与代谢相关的机制变得困难。然而，近年来的一些研究通过短期饮食干预的方式，揭示了HFD对记忆功能的直接影响。例如，在人类中，仅4天的HFD（脂肪含量53%）就足以损害海马依赖型记忆。其他研究显示，即使在较短的饮食干预下，年轻和年长者都会出现工作记忆受损，这种变化与功能性磁共振成像（fMRI）测量的脑网络激活改变有关。这些研究进一步表明，HFD中的高饱和脂肪含量是导致记忆功能下降的关键因素，而非总脂肪含量。此外，HFD还会增加血浆中促炎性细胞因子的浓度，这支持了HFD诱导的神经炎症作为AD易感性的机制。

### HFD与AD发病机制的潜在关联

通过分析HFD对神经炎症的影响，可以进一步探讨其与AD发病机制之间的潜在联系。一项研究通过分析AD样小鼠的脑组织RNA测序数据，发现HFD引起的神经炎症与补体系统激活之间存在关联。该研究还发现，HFD导致的神经炎症变化包括促炎性细胞因子的增加、胶质细胞的激活以及微胶质细胞吞噬功能的失调，这些都与长期HFD研究中观察到的神经炎症机制一致。进一步的研究发现，抑制或阻断TLR4可以改善AD小鼠的认知功能，而激活TLR4则会导致突触丢失和认知功能下降。这表明，TLR4的激活可能在AD的神经炎症反应中起到关键作用。此外，HFD诱导的神经炎症可能通过激活补体系统，进一步加剧突触的清除过程，从而导致认知功能的下降。

在AD小鼠模型中，HFD不仅增加了Aβ和tau病理，还导致了神经炎症和胶质细胞激活。这些研究发现，HFD的短期暴露（如3天）足以引发神经炎症，导致海马依赖型记忆和长期增强（LTP）的损害。这些发现表明，HFD可能通过神经炎症机制，直接促进AD的易感性，而不仅仅是通过代谢异常。同时，一些研究发现，HFD可能通过增加突触补体沉积，间接影响突触完整性，从而导致认知功能下降。例如，在HFD喂养的AD小鼠中，突触被微胶质细胞更快速地吞噬，这种效应可以通过阻断微胶质细胞上的C3受体来减弱，表明HFD可能通过激活补体系统促进突触的清除。

此外，一些研究还发现，HFD可能通过影响大脑的脂质组成，进而促进神经炎症的发生。例如，在实验室中，HFD喂养的老年小鼠显示出海马和杏仁核中促炎性细胞因子的增加、微胶质细胞激活和补体系统激活，这些都与AD的神经炎症特征一致。这些研究强调了HFD在促进神经炎症和突触丢失方面的重要性，而不仅仅是通过代谢异常。同时，一些研究还发现，HFD可能通过改变小胶质细胞的吞噬功能，进一步加剧神经炎症反应，导致突触丢失和认知功能下降。

### HFD与AD的综合影响

综上所述，HFD可能通过多种机制促进AD的易感性。首先，HFD可能通过激活TLR4，引发神经炎症反应，进而导致突触丢失和认知功能下降。其次，HFD可能通过促进补体系统的过度激活，进一步加剧突触的清除过程。第三，HFD可能通过影响脂质组成，改变小胶质细胞的吞噬功能，从而加剧神经炎症反应。这些机制相互作用，共同导致AD的发生和发展。因此，针对这些机制的研究对于开发新的AD治疗策略具有重要意义。

在未来的研究中，需要进一步探讨HFD对神经炎症和突触完整性的直接作用，而不仅仅是其对代谢状态的影响。同时，研究应更加关注AD的神经炎症机制，而不是仅仅依赖于Aβ斑块和tau病理。通过深入理解这些机制，科学家可以开发出更有效的治疗策略，以减轻AD的风险和进展。此外，针对HFD引起的神经炎症和突触丢失，研究还应探索可能的干预措施，如补充ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）或其他抗炎性物质，以减少HFD对大脑的负面影响。这些研究不仅有助于揭示AD的发病机制，还可能为预防和治疗AD提供新的思路和方向。