新型呋[2,3-d]嘧啶衍生物的设计、合成、生物评价及计算机模拟研究：作为具有潜在抗肿瘤活性的EGFR抑制剂

《Archiv der Pharmazie-Chemistry in Life Sciences》：Design, Synthesis, Biological Evaluation, and In Silico Studies of Novel Furo[2,3-d]pyrimidine Derivatives as EGFR Inhibitors With Potential Antitumor Activity

新型EGFR靶向抗乳腺癌化合物3f的活性与机制研究：该化合物在60种癌细胞系中显示显著增殖抑制，IC50达0.121±0.004 μM，较厄洛替尼更具选择性。通过分子对接和动力学模拟证实其与EGFR结合位点稳定性，诱导G2/M期阻滞和凋亡增强19倍，同时具备良好安全性预测。

　　

摘要

为了开发针对性的疗法，研究人员合成了新型的呋[2,3-d]嘧啶化合物，这些化合物包含了EGFR酪氨酸激酶抑制剂的特征性结构特征。这些化合物在60种人类癌细胞系中进行了抗增殖效应的筛选。其中，化合物3f的效果最为显著。随后在五个不同浓度下对其半数抑制浓度（GI₅₀）、总抑制浓度（TGI）和最低致死浓度（LC₅₀）进行了进一步评估。体外实验研究了该化合物对EGFR信号传导、细胞周期进程、细胞凋亡诱导以及T-47D细胞中caspase-3活化的作用。结果表明，化合物3f对癌性T-47D细胞的选择性明显高于正常乳腺细胞（MCF10a）。值得注意的是，化合物3f在亚微摩尔浓度下就表现出强烈的EGFR抑制作用，其IC₅₀值为0.121?±?0.004?μM，与参考抑制剂厄洛替尼相当。进一步的研究发现，化合物3f能够使T-47D细胞在G2/M期停滞。细胞凋亡分析证实，该化合物通过程序性细胞死亡途径诱导细胞死亡，导致细胞凋亡率增加了近19倍。这一凋亡机制得到了活性caspase-3水平显著升高的验证。分子对接研究表明，化合物3f能够有效地结合到EGFR的活性位点上。分子动力学模拟进一步证实了化合物3f在活性位点上的稳定性，其相互作用能够持续100纳秒。根据毒性预测，化合物3f在30种潜在毒性指标中均表现出良好的安全性。鉴于其强大的抗癌效果和安全性，化合物3f成为进一步开发为乳腺癌靶向治疗药物的理想候选物。

利益冲突

作者声明不存在任何利益冲突。