介绍事件调整秩和（EARS）检验：一种独立于比例风险模型的简单生存分析方法

《BioMed Research International》：Introducing the Event-Adjusted Rank Sum (EARS) Test: A Simple Approach to Survival Analysis Independent of Proportional Hazards

生存分析中比例风险假设常被违反，传统方法如log-rank和Cox回归可能不准确。本研究提出非参数的event-adjusted rank sum（EARS）测试，通过调整生存时间并利用Kruskal-Wallis检验比较组间差异，同时根据删失比例修正p值。模拟结果显示EARS与log-rank在96.6%情况下结果一致，Type I错误率2%，略高于log-rank的1%。在1000个非比例风险模拟数据集中，EARS检测到94.4%显著差异，与RMST等方法的总体一致率达96.4%。临床数据验证显示EARS在性别、基因突变和地理位置相关生存分析中表现可靠，且可通过Excel等简单工具实现。该方法无需参数假设或复杂软件，适用于低统计培训场景。

　　在医学和生物统计学领域，生存分析是一种用于评估事件发生时间（如死亡、疾病进展等）的常用方法。传统的生存分析工具，如对数秩检验和Cox比例风险模型，通常依赖于比例风险（proportional hazards, PH）这一关键假设，即各组之间的风险比在研究过程中保持恒定。然而，这一假设在实际研究中并不总是成立，尤其是在涉及复杂疾病或不同治疗策略的临床试验中，生存曲线可能随时间变化，导致结果出现偏差。因此，寻找一种能够不依赖于PH假设的替代方法成为研究者和临床医生关注的重点。

为了应对这一挑战，研究人员提出了一种名为“事件调整秩和”（event-adjusted rank sum, EARS）的新方法。EARS是一种非参数检验方法，旨在提供一种简单且稳健的生存数据比较方式。该方法通过调整生存时间来克服传统方法在非比例风险条件下的局限性，从而确保结果的准确性和可靠性。EARS的核心思想是，将每个患者的生存时间除以其所在组中发生事件的比例，从而得到调整后的生存时间（adjusted survival time, AST）。这种方法允许在比较不同组别时，不仅考虑事件发生的时间，还考虑事件发生率的差异，从而避免因不同组别之间的事件数量或比例不一致而导致的误判。

在方法学上，EARS的实施过程分为几个关键步骤。首先，研究人员需要确定每组的事件发生比例。其次，将每组中发生事件的患者的生存时间按照该比例进行调整，从而得到AST。然后，使用Kruskal–Wallis检验对所有组别的AST进行比较，以判断是否存在显著的生存差异。此外，为了处理删失数据（censored data），即那些未发生事件但仍在研究过程中存活的患者，EARS还引入了一个调整机制，将Kruskal–Wallis检验得到的p值除以（1减去删失比例），以进一步修正可能存在的偏差。这种调整方式确保了删失数据对结果的影响被合理量化，从而提高了方法的稳健性。

EARS方法的优势在于其简便性和广泛的适用性。它不需要复杂的统计模型，也不依赖于特定的分布假设，这使得即使是缺乏统计学背景的临床医生或研究人员也能轻松使用。此外，EARS可以在常见的软件环境中运行，例如Excel或R语言，无需专门的生存分析软件。这大大降低了其在实际研究中的使用门槛，尤其适用于资源有限或需要快速分析的场景。与传统的生存分析方法相比，EARS在处理非比例风险数据时表现得更为稳健，能够更准确地反映不同组别之间的生存差异。

为了验证EARS的有效性，研究人员进行了广泛的模拟研究和临床数据分析。在模拟研究中，他们生成了1000个不同的数据集，每个数据集包含2到5个组别，每组的样本量从50到1000不等，删失率从5%到75%不等。结果显示，在这些数据集中，EARS与对数秩检验的结论在96.6%的情况下一致，而在非PH条件下，EARS与RMST（restricted mean survival time）的比较也显示出较高的一致性，达到了96.4%。此外，EARS在控制Type I错误率方面表现良好，其错误率约为2%，略高于对数秩检验的1%。然而，这种差异并不显著，表明EARS在统计效力方面与对数秩检验基本相当，且在非PH条件下具有更高的稳健性。

在临床数据验证方面，研究人员使用了三种不同的临床数据集。第一种数据集包含1530名患有眼色素层癌（uveal melanoma）的患者，结果显示男性患者因心血管疾病导致的死亡风险显著高于女性患者。对数秩检验得到了显著的p值（0.0038），而EARS的p值为0.0162，虽然略高，但仍然表明存在显著差异。第二种数据集包含80名患者，其中携带BAP1基因突变的患者显示出更差的疾病特异性生存率。对数秩检验和EARS均显示了这一趋势，但EARS的p值（0.0097）略高于对数秩检验的p值（0.00015），这表明EARS在某些情况下可能表现出一定的保守性。第三种数据集则涉及出生纬度低于59度的患者，结果显示这些患者在眼色素层癌的生存率较低。然而，EARS的p值为0.506，未能拒绝零假设，而其他方法（如对数秩检验、Wilcoxon检验和Breslow检验）则表现出显著差异。这一结果提示，在某些特定的非PH情境下，EARS可能与传统方法存在一定的差异，这可能与其对事件比例的调整机制有关。

尽管EARS在非PH条件下表现出良好的稳健性，但它仍然存在一些局限性。首先，EARS要求每组至少有一个事件发生，否则无法进行计算。其次，EARS依赖于Kruskal–Wallis检验，因此每组需要至少五个独立观察值。此外，虽然EARS通过整体删失比例进行调整，而非每组单独调整，这使得其在处理不同删失率的组别时更加一致，但同时也意味着删失数据的分布可能间接影响结果。最后，EARS目前尚未提供对额外协变量（如年龄、性别或合并症）的调整功能，这在某些临床研究中可能是必要的。因此，未来的研究可以探索如何将EARS扩展到多变量分析中，例如通过使用基于秩的协方差分析（ANCOVA）或分层分析（stratified EARS）等方法。

总体而言，EARS作为一种非参数检验方法，为生存分析提供了一种新的思路。它不仅克服了传统方法对比例风险假设的依赖，还通过简单的调整机制，使得生存时间的比较更加公平和准确。此外，其广泛的软件兼容性和简便的操作方式，使其在临床和科研实践中具有较大的应用潜力。然而，用户在使用EARS时，仍需注意其假设条件和局限性，例如每组至少有一个事件、足够的样本量以及不适用于需要多变量调整的研究场景。未来的研究可以进一步优化EARS的性能，拓展其适用范围，并通过更广泛的数据验证来增强其可信度。