Mosunetuzumab在复发性/难治性滤泡性淋巴瘤的老年患者中疗效显著且耐受性良好：一项I/II期研究的亚组分析

《British Journal of Haematology》：Mosunetuzumab is effective and well tolerated in older patients with relapsed/refractory follicular lymphoma: Subgroup analysis of a phase I/II study

复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）及滤泡性淋巴瘤（FL）老年患者使用mosunetuzumab的安全性和有效性。结果显示老年组CRS发生率（33.3%）低于年轻组（44.8%），FL患者老年组ORR（86.7%）和CR率（70%）均高于年轻组（76.7%/55.0%），中位PFS达17.9个月。研究证实mosunetuzumab在老年患者中安全有效，但需更多数据支持。

　　在非霍奇金淋巴瘤（NHL）这一疾病领域，老年患者面临着尤为复杂的治疗挑战。NHL是一种主要影响B细胞的血液系统恶性肿瘤，而其中以滤泡性淋巴瘤（FL）最为常见，尤其是在年龄较大的人群中。根据临床观察，FL的中位发病年龄约为64岁，这表明老年患者构成了FL的主要患病群体。然而，随着年龄的增长，患者的病情往往更加复杂，肿瘤生物学特性也呈现出不利的变化，例如遗传异常的频率和分布，以及染色体异常的复杂性，这些都会导致更差的预后。此外，老年患者通常难以耐受传统化疗的毒副作用，同时伴有较差的体能状态、更高的脆弱性评分以及更多的合并症，进一步限制了治疗选择。

在当前的治疗策略中，CAR-T细胞疗法、靶向治疗和化疗联合免疫治疗是治疗复发/难治性（R/R）FL的主要手段。尽管CAR-T疗法在FL患者中显示出良好的疗效，但其伴随的严重毒性反应，如细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性和感染等，使得该疗法在临床应用中存在一定的局限性。同时，CAR-T治疗的实施需要依赖特定的医疗中心和复杂的流程，这在资源有限的地区或患者群体中可能难以实现。因此，对于老年患者而言，寻找一种不仅有效，而且安全、易于使用且可在门诊环境下进行的新型免疫治疗方案成为亟需解决的问题。

近年来，双特异性抗体药物mosunetuzumab因其独特的机制和治疗潜力而受到关注。该药物是一种基于全人源免疫球蛋白G1的CD20xCD3双特异性抗体，能够同时结合T细胞和B细胞表面的CD20分子，从而激活T细胞并直接杀伤恶性B细胞。其在R/R B-NHL中的安全性和有效性已在一项I/II期临床试验（GO29781；NCT02500407）中得到验证，并因此获得了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗接受过至少两线系统治疗的R/R FL患者。

本研究通过对该临床试验的年龄分层亚组进行回顾性分析，探讨mosunetuzumab在老年患者中的治疗效果与安全性。研究纳入了218名R/R B-NHL患者，其中102人为≥65岁，116人为<65岁。此外，还对90名R/R FL患者进行了分析，其中30人为≥65岁，60人为<65岁。结果显示，mosunetuzumab在老年患者中表现出良好的安全性和有效性，且在多个关键指标上具有可比性。尽管老年患者中出现CRS的比例略低于年轻患者（33.3% vs. 44.8%），但严重不良事件（SAEs）的比例在两个群体中相似（45.1% vs. 46.6%）。在FL亚组中，老年患者的总体反应率（ORR）和完全缓解率（CR）分别为86.7%和70.0%，而年轻患者分别为76.7%和55.0%。在无进展生存期（PFS）和至下次治疗时间（TTNT）方面，老年患者的中位数分别为17.9个月和未达到，而年轻患者分别为12.0个月和18.1个月。这些数据表明，mosunetuzumab在老年FL患者中具有较高的疗效，且整体耐受性良好。

研究还对患者报告结果（PROs）进行了评估，包括EORTC QLQ-C30问卷中的“体能功能”和“疲劳”部分，以及FACT-Lym子量表中的淋巴瘤相关症状。结果显示，年轻患者在这些方面表现出更显著的改善，而老年患者的改善幅度较小。这可能与年轻患者在治疗过程中更少的不良反应有关，也反映了在PROs方面，老年患者可能存在更多未被满足的需求。然而，总体来看，mosunetuzumab在改善患者生活质量方面仍显示出一定的潜力。

从安全性角度来看，mosunetuzumab在老年患者中引起的不良事件（AEs）主要为低级别，且大多数事件能够有效缓解。在整体B-NHL队列中，任何级别AE的发生率在老年和年轻患者中分别为84.3%和87.9%，而3级或以上AE的发生率分别为46.1%和48.3%。严重不良事件的发生率也相对相似，但老年患者中出现的严重感染率略高（26.5% vs. 16.4%），这可能与老年患者更高的合并症负担和免疫功能下降有关。值得注意的是，在FL亚组中，老年患者并未表现出比年轻患者更高的严重感染发生率，这表明mosunetuzumab在FL患者中的安全性可能优于其他亚型的NHL。

在免疫相关不良事件（IRAEs）方面，mosunetuzumab可能引发与免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS），但这种不良事件在老年患者中发生率较低。在整体B-NHL队列中，仅两名老年患者出现了ICANS，其中一例为1级，另一例为2级，且均在短时间内缓解。相比之下，年轻患者中ICANS的发生率略高，但总体仍处于可控范围内。此外，mosunetuzumab引起的中性粒细胞减少、低磷血症和贫血等3级或以上不良事件在老年患者中也有所减少，这可能与老年患者免疫系统的调节功能不同有关。

从疗效数据来看，mosunetuzumab在老年FL患者中展现出良好的反应率和持久的疗效。在ORR方面，老年患者达到86.7%，而年轻患者为76.7%；在CR率方面，老年患者为70.0%，年轻患者为55.0%。尽管这些数据是基于回顾性分析得出的，但其趋势表明mosunetuzumab在老年患者中可能具有更优的治疗效果。此外，在PFS和TTNT方面，老年患者的中位数分别为17.9个月和未达到，而年轻患者分别为12.0个月和18.1个月，进一步支持了mosunetuzumab在老年FL患者中的潜在优势。

研究还指出，mosunetuzumab在老年患者中的治疗优势可能与多种因素相关。首先，老年患者可能在某些方面具有更稳定的免疫状态，这有助于减少因过度激活免疫系统而引起的CRS。其次，老年患者可能在某些治疗策略下具有更好的耐受性，尤其是在门诊环境下接受固定疗程的治疗。此外，老年患者在接受多种治疗方案后，可能对传统疗法产生耐药性，而mosunetuzumab作为一种新型的双特异性抗体，可能在克服这种耐药性方面具有独特的优势。

尽管研究结果积极，但仍有若干局限性需要考虑。首先，该分析为回顾性研究，未进行随机化，因此可能存在一定的偏倚。其次，由于研究设计中未预先设定特定的年龄亚组，因此需要进一步的前瞻性研究来验证这些发现。此外，样本量相对较小，尤其是老年FL患者亚组仅有30人，这可能限制了对特定亚组的深入分析。研究未能对老年患者的全面健康状况进行评估，如进行综合老年评估（CGA）和日常功能能力测试，这可能影响对患者适应性的判断。因此，未来的研究需要更加关注这些方面，以更好地评估mosunetuzumab在老年患者中的应用潜力。

综上所述，mosunetuzumab在老年FL患者中展现出良好的安全性和疗效，且其固定疗程和门诊给药方式使其成为老年患者的一种有吸引力的治疗选择。与CAR-T疗法相比，mosunetuzumab的毒性反应较低，尤其是CRS的频率和严重程度，这可能使其更适合老年患者。此外，mosunetuzumab在老年患者中表现出的高反应率和较长的PFS进一步支持其作为R/R FL患者的重要治疗方案。然而，为了更全面地评估其在老年患者中的疗效和安全性，仍需进行更多临床试验，并考虑个体化治疗策略，以优化患者预后。未来的研究应进一步探索mosunetuzumab在老年患者中的应用，并结合其他新型疗法，如与其他抗体药物偶联物（ADC）或靶向药物的联合治疗，以提高治疗效果并降低不良反应的发生率。