新型心力衰竭药物治疗在晚期心力衰竭患者中的抗纤维化作用

《British Journal of Pharmacology》：The anti-fibrotic effects of novel heart failure pharmacotherapies in advanced heart failure patients

心肌纤维化抑制治疗：ARNI和SGLT2i在心脏移植患者中的疗效评估。本研究通过分析93例接受心脏移植患者的左心室前壁心肌样本，发现ARNI和SGLT2i均显著降低心肌间质纤维化面积百分比（调整后P值均<0.05），且两者作用独立，不受年龄、性别、肾功能等临床参数影响。ARNI通过调节β-肌动蛋白/α-肌动蛋白比值抑制纤维化，而SGLT2i降低MMP9/TIMP2表达水平。研究证实新型抗纤维化药物在终末期心衰中的有效性，支持联合用药策略。

　　在现代医学中，心力衰竭（Heart Failure, HF）作为一种严重的疾病，对全球医疗体系构成了巨大的负担。随着研究的深入和新药的开发，科学家们不断探索更有效的治疗策略，以减轻心力衰竭患者的心肌纤维化（Myocardial Fibrosis）问题。心肌纤维化是心力衰竭病理重塑的重要特征，其主要表现为心肌细胞外基质的异常积累，这不仅会损害心脏功能，还可能引发恶性心律失常。因此，寻找能够有效抑制心肌纤维化的药物成为研究的重点。近年来，一些新型的心力衰竭药物，如血管紧张素受体-神经肽酶抑制剂（Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor, ARNI）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor, SGLT2i），因其可能的抗纤维化作用而受到广泛关注。然而，目前关于这些药物在人类心力衰竭心肌样本中抗纤维化效果的直接证据仍然有限。为此，一项研究通过分析接受心脏移植的晚期心力衰竭患者的心肌样本，评估了ARNI和SGLT2i对心肌纤维化的潜在影响。

研究团队共纳入了93名患者，这些患者在心脏移植前至少持续使用了三个月的稳定心力衰竭联合治疗方案，包括β阻断剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或ARNI，以及可选的SGLT2i。通过标准化分析左心室前壁的样本，研究团队测量了心肌间质纤维化的面积百分比，并使用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）技术量化了促纤维化和病理重塑标志物的表达水平。结果显示，ARNI和SGLT2i治疗均与心肌间质胶原蛋白积累的减少相关，且这些关联在调整分析中依然显著。此外，没有发现临床参数（如性别、年龄、血清肌酐、高血压或糖尿病的存在）与ARNI或SGLT2i对纤维化的影响之间存在交互作用。同时，ARNI和SGLT2i在减少胶原蛋白方面的效果也没有相互影响。

研究进一步分析了这些药物对特定基因表达的影响。ARNI与β-肌球蛋白重链（MYH7）和α-肌球蛋白重链（MYH6）的表达比值下降相关，这表明ARNI可能通过调节心肌收缩蛋白的表达来减轻纤维化。而SGLT2i则与基质金属蛋白酶9（MMP9）和组织金属蛋白酶抑制剂2（TIMP2）的mRNA水平降低有关。这些发现支持了ARNI和SGLT2i在抗纤维化方面的潜在作用，并且其效果在多种情况下均保持稳定，这为临床实践中这些药物的使用提供了更坚实的理论依据。

值得注意的是，这项研究利用了心脏移植生物库的样本，这为研究心肌纤维化提供了直接且可靠的方法。尽管临床试验中使用心内膜活检可能受到伦理和实践限制，但心脏移植生物库样本的使用为科学家们提供了难得的机会，能够更准确地评估这些新型药物在心肌纤维化方面的直接效果。研究团队通过严格筛选符合条件的患者，确保了样本的质量和代表性，并且在分析过程中排除了可能干扰结果的变量，如前壁心肌不可逆性损伤的历史、冠状动脉供血不足、以及非心力衰竭相关的心肌病变。

研究结果显示，ARNI和SGLT2i的抗纤维化效果在调整模型中依然显著，这表明它们在改善心肌纤维化方面具有独立的治疗价值。此外，研究团队还发现，这些药物的抗纤维化作用不受患者临床参数的影响，这可能意味着它们在不同患者群体中的疗效具有普遍性。这种普遍性对于临床决策具有重要意义，因为它意味着这些药物可以广泛应用于心力衰竭患者，而无需特别考虑患者的特定背景。

然而，这项研究也存在一定的局限性。首先，研究仅分析了左心室前壁的样本，而未涵盖其他区域，这可能影响研究结果的全面性。其次，由于研究设计为观察性研究，SGLT2i治疗的患者几乎都同时接受ARNI治疗，这可能掩盖了两种药物单独使用时的潜在协同效应。此外，心脏移植生物库的样本可能仅代表了对常规治疗无反应的患者群体，因此研究结果可能不适用于所有心力衰竭患者。最后，研究未能深入探讨这些药物抗纤维化的分子机制，这为未来的研究提供了方向。

综上所述，ARNI和SGLT2i在晚期心力衰竭患者中可能具有抗纤维化作用，这一发现为临床治疗提供了新的思路。尽管存在一定的局限性，但研究结果表明，这些药物在改善心肌纤维化方面具有独立的治疗价值，并且其效果不受患者临床参数的显著影响。未来的研究可以进一步探索这些药物在不同患者群体中的应用效果，以及它们在抗纤维化方面的具体分子机制，从而为心力衰竭的治疗策略提供更全面的依据。