(1H-吲哚-6-基)甲基苯甲酸类似物的合成作为线粒体氧化磷酸化抑制剂

《ChemMedChem》：Synthesis of (1H-Indol-6-yl)methyl Benzoate Analogs as Mitochondrial Oxidative Phosphorylation Inhibitors

针对癌症代谢中氧化磷酸化（OXPHOS）的抑制，合成并测试了30个6-吲哚酯衍生物，筛选出11个活性化合物，其中化合物28对胰腺癌MiaPaCa-2细胞抑制效果显著（OI>91，SI=9.88），另有化合物13、20、37对乳腺癌和胰腺癌细胞选择性抑制，并通过计算工具验证药代性质。

　　

摘要

针对癌症代谢中的氧化磷酸化（OXPHOS）过程进行研究，为抑制糖酵解提供了一种有前景的替代方法。本文报道了30种6-吲哚基酯衍生物的合成及其体外生物活性评估，这些衍生物被视为潜在的OXPHOS抑制剂。通过使用含有半乳糖和葡萄糖的培养基对5种哺乳动物癌细胞系和1种非癌细胞系进行筛选，发现了11种在OXPHOS依赖条件下具有强活性的化合物。通过对8种癌细胞系和非癌细胞系的IC₅₀值进行选择性指数（SI）和OXPHOS抑制指数（OI）分析，证实化合物28是一种出色的抑制剂：其对胰腺癌细胞系MiaPaCa-2的OI值为>91，SI值为9.88。其他化合物（如13、20、37）也表现出强烈的OXPHOS特异性活性，并对乳腺癌和胰腺癌细胞系具有中等至良好的选择性。利用OSIRIS和SwissADME工具进行的计算机模拟评估验证了这些化合物的理化性质和药物相似性。这些发现支持进一步研究6-吲哚基酯类化合物，特别是化合物28，作为一种结构简单且易于合成的骨架，用于开发新型的OXPHOS靶向抗癌药物。

图形摘要

合成了一系列30种6-吲哚基酯类似物，并通过哺乳动物癌细胞系和非癌细胞系测定了它们的代谢抑制活性。其中几种化合物显示出对乳腺癌和胰腺癌细胞系的氧化磷酸化抑制作用。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可在本文的补充材料中找到。