综述：针对结直肠癌中PD-1/PD-L1的小分子抑制剂：作用机制、挑战及临床前景

《ChemMedChem》：Small-Molecule Inhibitors Targeting PD-1/PD-L1 in Colorectal Cancer: Mechanisms, Challenges, and Clinical Prospects

结直肠癌免疫逃逸机制涉及PD-1/PD-L1通路及肿瘤微环境，小分子抑制剂通过抑制PD-L1表达、促进降解及增强T细胞浸润发挥抗肿瘤作用，现有化合物如MPT0G612和临床试验显示潜力。

　　

摘要

结直肠癌（CRC）是全球主要的健康负担，其发病机制涉及复杂的遗传和表观遗传改变以及免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。PD-1/PD-L1免疫检查点在CRC的免疫逃逸中起着核心作用，因此成为关键的治疗靶点。免疫检查点抑制剂（ICIs）在微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的CRC中表现出显著的疗效，这归因于这些类型肿瘤具有较高的新抗原负荷。然而，大多数CRC病例属于微卫星稳定型（MSS），由于存在多种免疫逃逸机制（包括β2-微球蛋白和JAK/STAT突变、HLA丢失以及调节性T细胞和髓系来源的抑制细胞的浸润），对PD-1/PD-L1阻断的响应有限。针对PD-1/PD-L1的小分子抑制剂正成为单克隆抗体的有希望的替代品，它们具有口服给药、更好的组织渗透性以及调节上下游信号通路等优点。MPT0G612、Panaxadiol、丁酸盐、Licochalcone A和Demethylzeylasteral等化合物通过抑制PD-L1表达、促进其降解或增强T细胞在TME中的浸润来发挥抗肿瘤作用。CA-170、INCB086550和ASC61的早期临床试验显示，这些抑制剂在包括CRC在内的实体瘤中具有令人鼓舞的活性。本文综述了PD-1/PD-L1轴在CRC中的作用，并探讨了小分子抑制剂作为下一代CRC免疫疗法的治疗潜力和未来前景。

图形摘要

在结直肠癌（CRC）中，PD-1/PD-L1相互作用会抑制T细胞的活化，从而使癌细胞得以逃避免疫系统的检测。小分子PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断这一相互作用来恢复免疫功能，是一种有前景的方法。图形摘要展示了CRC中的免疫逃逸机制，以及小分子抑制剂如何可能逆转这种阻断，从而恢复T细胞对癌细胞的杀伤作用。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。